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    厄貝沙坦對老年非ST段抬高型心肌梗死患者血清肝細(xì)胞生長因子水平的影響

    2015-01-19 03:19:14于俊民張小波李大鶴王慧冬
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2015年22期
    關(guān)鍵詞:貝沙坦生長因子纖維化

    胡 爽 于俊民 張小波 李大鶴 王慧冬

    哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院老年病一病房,黑龍江省哈爾濱 150001

    心肌梗死(myocardial infarction,MI)后心肌壞死、機(jī)械牽張等病理變化導(dǎo)致神經(jīng)體液內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮,異常增多的氧化應(yīng)激、自由基刺激炎性反應(yīng)系統(tǒng),導(dǎo)致一系列細(xì)胞因子分泌增多,促使心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積,發(fā)生心肌纖維化(myocardial fibrosis,MF),進(jìn)而出現(xiàn)心室重構(gòu),引起心功能不全、心律失常,甚至猝死等不良后果。 有效控制神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)途徑和細(xì)胞凋亡過程所導(dǎo)致的心室重構(gòu),可改善心肌梗死后心臟功能[1]。 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin type receptor antagonist,ARB)作為一種公認(rèn)的抗心室重塑劑,能抑制心肌梗死后的心室重塑,延緩心力衰竭進(jìn)展[2]。其機(jī)制不僅與拮抗血管緊張素相關(guān)受體有關(guān),還可能取決于對某些細(xì)胞因子的影響。肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)是一種由間質(zhì)細(xì)胞衍生的多功能細(xì)胞因子,具有防止心肌纖維化、改善內(nèi)皮功能、促血管新生等作用,外周血中HGF 細(xì)胞因子的水平變化可直接或間接反映MF 的病理生理過程。本實(shí)驗(yàn)通過觀察老年非ST 段抬高型心肌梗死(Non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)者應(yīng)用厄貝沙坦后血清HGF 水平變化,探討厄貝沙坦延緩心肌梗死后心肌纖維化、心室重構(gòu)進(jìn)程及改善心功能的可能機(jī)制。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選擇2013 年10 月~2014 年5 月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院(以下簡稱“我院”)老年非ST 段抬高型心肌梗死患者38 例為研究對象, 其中男29 例,女9 例,年齡(80~90)歲,平均(84.1±3.2)歲。 所有患者的診斷均符合非ST 段抬高型心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)[3][心肌肌鈣蛋白I(cTnI)增高或增高后降低,并至少有1 次數(shù)值超過參考值上限99%(即正常上限),提示心肌壞死],且NYHA 心功能Ⅱ~Ⅲ級。 排除有嚴(yán)重肝、腎、腦及感染性、惡性腫瘤或發(fā)病前4 周內(nèi)有外科手術(shù)和創(chuàng)傷史以及自身免疫性疾病患者。

    1.2 分組方法

    將入選患者中因各種原因不能服用厄貝沙坦者的17 例患者作為對照組,余21 例為藥物組。 對照組患者給予常規(guī)治療,服用硝酸酯類藥物、β 受體阻滯劑、阿托伐他汀、拜阿司匹林、低分子肝素等;藥物組患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用厄貝沙坦(商品名:安博維;德國賽諾菲制藥公司;批號:4A285)150 mg 口服,1 次/d,治療2 周。

    1.3 觀察指標(biāo)

    1.3.1 血清超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)水平 兩組患者均于治療前、治療后第7 天、治療后第14 天清晨采集空腹靜脈血5 mL,檢測血hs-CRP、Hcy 及血脂、肌鈣蛋白和血尿酸等生化指標(biāo)(由我院中心實(shí)驗(yàn)室完成)。

    1.3.2 血清HGF 水平 采集各組患者治療前、治療后第7 天、治療后第14 天空腹靜脈血5 mL,注入預(yù)冷的干燥試管中,立即4℃、3000 r/min 離心10 min,分離血清,分裝并置于-80℃冰箱保存,采用ELISA 法檢測各組患者血HGF 水平(ELISA 試劑盒由美國R&D 生產(chǎn)),操作過程按照說明書進(jìn)行。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間比較采用t 檢驗(yàn);多組間比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者一般資料比較

    兩組患者在年齡、性別、吸煙、糖尿病史等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。 見表1。

    表1 兩組患者一般資料比較[n(%)]

    2.2 患者治療前后血清hs-CRP、HCY 水平比較

    藥物組血hs-CRP 水平治療后第7、14 天較治療前均明顯降低(P <0.05),治療后第14 天時(shí)藥物組血hs-CRP水平低于對照組(P <0.05);血清Hcy 治療后第14 天藥物組較治療前明顯降低,且明顯低于對照組(P <0.05)。 見表2、圖1。

    表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP、Hcy 水平比較(±s)

    表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP、Hcy 水平比較(±s)

    注:與同組治療前比較,*P <0.05;與對照組治療后第14 天比較,△P <0.05;hs-CRP:超敏C 反應(yīng)蛋白;Hcy:同型半胱氨酸

    組別 hs-CRP(mg/L) Hcy(μmol/L)對照組(n=17)治療前治療后第7 天治療后第14 天藥物組(n=21)治療前治療后第7 天治療后第14 天14.16±5.01 9.55±3.79 9.26±3.25 26.01±9.85 22.57±6.99 22.66±7.87 14.92±5.83 6.50±2.58*4.42±1.17*Δ 26.32±10.26 23.55±9.68 17.45±7.72*Δ

    2.3 兩組患者治療前后血清HGF 水平比較

    治療后第7 天兩組患者血清HGF 水平明顯高于治療前(P <0.05),但藥物組血清HGF 水平低于對照組(P <0.05);治療后第14 天兩組患者HGF 水平均較治療后第7 天下降(P <0.05),但對照組及藥物組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。 見表3、圖1。

    3 討論

    圖1 兩組患者治療前后血清超敏C 反應(yīng)蛋白、同型半胱胺酸、肝細(xì)胞生長因子水平變化

    表3 兩組患者治療前后血清HGF 水平比較[pg/mL,±s]

    表3 兩組患者治療前后血清HGF 水平比較[pg/mL,±s]

    注:與同組治療前,*P <0.05 ;與同組治療后第14 天比較,#P <0.05;與對照組第7 天比較,△P <0.05;HGF:肝細(xì)胞生長因子

    組別 治療前 治療后第7 天 治療后第14 天對照組(n = 17)藥物組(n = 21)641.95±207.08 622.92±92.97 776.16±154.51*#680.76±86.83*△#658.62±197.58 604.96±90.68

    心肌梗死后心肌纖維化的發(fā)生是心室重構(gòu)的主要表現(xiàn)之一,可導(dǎo)致心臟收縮及舒張功能下降,嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生存率。厄貝沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),還可抑制炎性反應(yīng)及炎癥因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,影響心肌纖維化相關(guān)細(xì)胞因子,防止心肌肥厚及細(xì)胞外基質(zhì)膠原沉積,有效延緩心室重構(gòu)的發(fā)生。其中,對炎癥因子及纖維化相關(guān)細(xì)胞因子的影響成為近年來防治心肌纖維化的研究熱點(diǎn)。

    心肌組織損傷可引起炎性反應(yīng)及組織修復(fù)程序啟動進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化。炎癥在纖維化過程中不僅僅起著伴隨作用,而且也參與了心肌纖維化的發(fā)生與發(fā)展[4]。 在對急性心肌梗死患者尸檢中發(fā)現(xiàn)心肌組織存在炎性浸潤,提示急性心肌梗死與炎癥因子密切相關(guān)[5]。hs-CRP 是反映炎癥的敏感指標(biāo),可作為判斷急性心肌梗死預(yù)后的危險(xiǎn)因子,降低hs-CRP 可使冠狀動脈粥樣斑塊及血管內(nèi)膜更加穩(wěn)定[6-7],而高水平的Hcy不僅參與了冠心病的病理過程,與冠狀動脈斑塊大小及不穩(wěn)定性均具有一定的相關(guān)性[8-9],文獻(xiàn)報(bào)道血漿Hcy每升高4 μmol/L,心肌梗死相對危險(xiǎn)性增加1.41 倍[10]。本實(shí)驗(yàn)中觀察到厄貝沙坦治療2 周后血清hs-CRP及Hcy 水平均較治療前下降明顯(P <0.05),厄貝沙坦組hs-CRP、Hcy 的水平低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05),提示厄貝沙坦可降低心肌梗死后血清hs-CRP、Hcy 水平。 兩組患者治療后第7 天血清hs-CRP、Hcy 的水平較治療前降低,但厄貝沙坦組hs-CRP 水平均較治療前下降明顯(P <0.05),可見患者血清中hs-CRP 的水平用藥1 周時(shí)即可明顯降低,而Hcy 的抑制作用則在用藥2 周時(shí)明顯,厄貝沙坦對hs-CRP的抑制作用早于對Hcy 水平的影響,從而起到改善患者預(yù)后的作用。

    HGF 是唯一的抑制纖維化的生長因子, 心肌梗死后壞死心肌觸發(fā)炎性反應(yīng),導(dǎo)致促纖維化因子表達(dá)上調(diào),隨著神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活及炎性反應(yīng)的刺激,血清與組織中HGF 的水平發(fā)生一系列的變化。 HGF及其受體在心臟早期發(fā)育過程中有一過性高表達(dá),隨后表達(dá)降低[11-12],有文獻(xiàn)報(bào)道厄貝沙坦可刺激心肌組織中HGF 的表達(dá)與生成[13-14],心肌纖維化程度越重,心肌局部HGF 表達(dá)越低,由于負(fù)反饋效應(yīng),血循環(huán)中代償性內(nèi)分泌、旁分泌產(chǎn)生的HGF 增多,且受其他炎癥介質(zhì)的影響[15]。 張莉等[16]發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死發(fā)生時(shí)炎性反應(yīng)已啟動,開始刺激血清HGF 升高,治療后第7 天, 機(jī)體充分調(diào)動炎性反應(yīng)的修復(fù)過程, 致血清HGF 升高更顯著,治療后第7 天時(shí)升高的血清HGF可能預(yù)示發(fā)生心室重構(gòu),本實(shí)驗(yàn)觀察到,兩組患者治療后第7 天時(shí)HGF 的水平明顯升高且與治療前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05),與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符;同時(shí)觀察到厄貝沙坦藥物組治療后第7 天時(shí)HGF的水平明顯低于對照組(P <0.05),而治療后第14 天時(shí)兩組HGF 的水平較治療后第7 天時(shí)明顯下降(P <0.05),但藥物組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05),表明厄貝沙坦可降低心肌梗死患者早期血清HGF的水平,推測厄貝沙坦的心肌保護(hù)作用機(jī)制可能與抑制血清中HGF 的水平相關(guān),進(jìn)而預(yù)防了心肌纖維化的發(fā)生。

    HGF 可通過抑制AngⅡ、TGF-β1等減少細(xì)胞外基質(zhì)的生成,同時(shí)激活特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的基質(zhì)金屬蛋白酶-1 活性,抑制成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞,調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)生成和降解的平衡,HGF 的抗纖維化作用可能是其保護(hù)心臟的機(jī)制之一。 曲環(huán)等[17]通過實(shí)驗(yàn)觀察到氯沙坦能降低自發(fā)性高血壓大鼠血漿中HGF 的水平并同時(shí)促進(jìn)組織中HGF的分泌。 厄貝沙坦可使心肌梗死患者早期血清中HGF 水平降低,但厄貝沙坦對心肌組織與血液中HGF水平影響是否一致尚不清楚。探討厄貝沙坦對心肌梗死后患者血HGF 及炎癥因子的影響,對明確梗死后心肌纖維化防治機(jī)制具有重要臨床意義。

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