化療及手術(shù)治療對耐藥性妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的影響

叢豐輝 劉 佳 王曉彬▲

1.遼寧省大連市婦女兒童醫(yī)療中心，遼寧大連 116001；2.遼寧省腫瘤醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧沈陽 110042

由于妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）對化療藥物敏感，其也成為婦科惡性腫瘤中唯一采取化學(xué)藥物治療便可以治愈的腫瘤，治愈率甚至高達80%[1]。隨著診療水平的不斷提高，化療藥物的合理應(yīng)用，使得GTN 患者治愈率也逐漸升高。但是仍然存在相當比例的患者，其化療后治療結(jié)果達不到預(yù)期目標，甚至病情會逐步惡化，最終導(dǎo)致患者死亡。 究其原因，主要是這部分患者對化療產(chǎn)生了明顯的耐藥性。經(jīng)文獻報道，高達30%的高危性GTN 患者在接受合理規(guī)范化療后都會產(chǎn)生耐藥性[2]。 因此如何合理有效地解決GTN 的耐藥性成為一個值得研究的問題。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2004 年1～12 月中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的90 例GTN 患者中選擇耐藥性GTN 患者15例為研究對象，年齡21～50 歲，平均（31.7±3.9）歲。其中12 例侵蝕性葡萄胎患者和3 例絨毛膜癌患者，前者中Ⅰ期8 例，Ⅲ期4 例；后者Ⅰ期2 例，Ⅲ期1例。全部腫瘤患者均已化療2～16 個療程，平均（6.5±0.5）個。

1.2 診斷標準

①GTN 的診斷標準：患者葡萄胎排空后半年，出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血，人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）居高不下，或者降后又升高，診斷為侵襲性葡萄胎；若患者葡萄胎排空后1 年或者宮外孕、流產(chǎn)后出現(xiàn)上述相應(yīng)癥狀與體征，并結(jié)合組織學(xué)檢查，可診斷為絨毛膜癌[3]。②分期標準：按照2002 年公布的新FIGO 分期，其包括解剖學(xué)分期與預(yù)后評分[4]。③耐藥標準：GTN 耐藥標準為化療期間患者血清β-hCG 水平出現(xiàn)高平臺期甚至升高不降，并且此過程持續(xù)≥2 個療程，或者在化療期間患者出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移病灶[5]。

1.3 治療方法

1.3.1 藥物治療 所有患者均根據(jù)WHO 的預(yù)后評分標準[4]分為≥7 分的高危組和＜7 分的低危組。 高危組接受以5-氟尿嘧啶（5-FU）為主的聯(lián)合化療，低危組則只接受甲氨蝶呤或5-FU 等單體化療藥物治療，若低危組的患者在采取同種抗腫瘤藥化療治療期間連續(xù)2 個療程后出現(xiàn)耐藥， 則選取另外一種單一藥物代替治療， 若患者對兩種藥物的單一治療均發(fā)生耐藥，則采用藥物聯(lián)合治療。 同時，對于無生育要求者，或者未發(fā)生新轉(zhuǎn)移灶者， 在經(jīng)過短期化療控制基本病情后，患者的病灶如果出現(xiàn)明顯萎縮，或者血清βhCG 降低，并幾乎接近正常，此時可聯(lián)合手術(shù)治療，即根據(jù)患者病情行病灶剔除術(shù)， 或者行子宮全切除術(shù)，以縮短化療療程，降低藥物治療帶來的副作用；手術(shù)方式的選擇為對于病灶僅僅局限于子宮的患者可只采取病灶剔除術(shù)，但是如果病灶侵襲力強，導(dǎo)致子宮穿孔，并發(fā)大出血，或者腹腔內(nèi)出血，應(yīng)緊急行全子宮切除術(shù)。

1.3.2 護理方法 根據(jù)患者個體差異制訂不同的化療治療方案，且治療前給予適當護理關(guān)懷，護理人員在患者入院后要為其安排一個舒適安靜的病房，定時進行病房消毒，囑咐患者要勤換衣物，并保持口腔清潔。如患者對自身腫瘤的相關(guān)知識了解較少，護理人員應(yīng)積極主動與患者溝通，了解其心理狀況、病情和性格，綜合評估其精神、生理、心理，以制訂針對個體的合理護理方案。由于治療前患者會產(chǎn)生恐懼、焦慮的情緒，這會對病情的發(fā)展以及日后的康復(fù)帶來一定的負面影響，因此護理人員可介紹關(guān)于疾病治療方面的醫(yī)學(xué)專業(yè)知識并告知患者通過看電視、聽音樂、讀書等方式緩解其不良心理情緒， 提高其對疾病的認知度，改善護患關(guān)系，提高治療效果，同時向患者講解成功病例，提高其自信心，樹立積極心態(tài)，主動配合治療。 手術(shù)過程中給予護理關(guān)懷，核對患者的信息，并介紹周圍的環(huán)境，減輕患者的心理壓力。 實時監(jiān)測患者的病情變化，詢問其是否有不適癥狀；嚴格監(jiān)測生命征的變化，若發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)立即向醫(yī)生匯報。 術(shù)后嚴密檢測其生命體征及引流管情況，將床位調(diào)至最佳角度以適應(yīng)患者的要求。 囑患者術(shù)后禁食高脂、高熱量食物，建議其進食低鹽、低脂食物，少吃多餐，禁止暴飲暴食，減輕腸胃負擔(dān)，促進療效。制訂合適的康復(fù)鍛煉計劃，提高患者的免疫能力，使患者保持良好的情緒，禁煙酒，保持正常生活作息規(guī)律。

1.4 停藥標準

依據(jù)FIGO 提出的停藥標準[4]，低危組患者出現(xiàn)血清β-hCG 首次轉(zhuǎn)陰后，應(yīng)繼續(xù)進行至少1 個療程的治療，如果患者出現(xiàn)血清β-hCG 水平下降較慢，或病灶出現(xiàn)擴散，則應(yīng)繼續(xù)化療2～3 個療程；高危組患者，血清β-hCG 水平首次出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰后應(yīng)繼續(xù)化療3 個療程，且第1 個療程要采取聯(lián)合化療，之后治療要依據(jù)患者情況可采用單體藥物治療。

1.5 療效評估

化療療程結(jié)束到第18 天時，患者血清β-hCG 的水平下降不少于1 個對數(shù)為有效；血清β-hCG 的水平達到5.3 U/L 為降至正常。療效判定標準[6]：參照WHO提出的統(tǒng)一標準進行判定，分為無效（NR）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR），后兩者均視為治療有效。

1.6 隨診

嚴密隨訪治療結(jié)束的患者，第1 年保證每月1次，隨訪12 次；1 年后每年隨訪4 次，第3 年后隨訪1 年1 次，持續(xù)隨訪2 年。 隨訪第1 年期間患者必須嚴格避孕，避孕目的及方法參照文獻[3]。

2 結(jié)果

2.1 耐藥性GTN 患者一般資料

15 例耐藥性GTN 患者中，＜40 歲11 例，≥40 歲4 例；葡萄胎12 例，宮外孕2 例，流產(chǎn)1 例；妊娠終止到開始化療時間：＜6 個月者12 例，6～12 個月者3 例；肺轉(zhuǎn)移4 例；單藥耐藥11 例，多藥耐藥4 例。 見表1。

2.2 治療情況

15 例耐藥GTN 患者在積極護理的前提條件下，采取單體藥物治療者10 例， 化療聯(lián)合手術(shù)治療者為5 例，經(jīng)腹全子宮切除術(shù)者3 例，子宮病灶剔除術(shù)+子宮重建術(shù)者1 例，全子宮聯(lián)合雙側(cè)附件切除術(shù)者1例。1 例患者在選用5-FU 方案治療時出現(xiàn)完全緩解。 低危組10 例患者對5-FU 產(chǎn)生耐藥， 其中8 例患者改用聯(lián)合化療，2 例改用EMA-CO 方案， 均得到緩解。高危組患者4 例，其中1 例患者因不能耐受藥物副作用而改為單藥5-FU 聯(lián)合手術(shù)治療方案；3 例改為EMA-CO 方案，其中2 例完全緩解，1 例高危絨癌患者EMA-CO 耐藥，行EMA-EP 方案化療聯(lián)合手術(shù)治療，達到完全緩解。 在積極護理與治療的情況下，無論單體藥物治療還是化療聯(lián)合手術(shù)治療，患者完全緩解率均達到100%。

表1 耐藥性滋養(yǎng)細胞腫瘤患者的臨床資料情況

2.3 術(shù)后及預(yù)后情況

患者出院以后，對其進行隨訪，隨訪時間截止2011 年12 月，全部患者均隨訪0.5～9 年，其中3例治療半年后失訪。 12 例患者達到完全緩解， 即使存在肺轉(zhuǎn)移，經(jīng)過治療后其肺部轉(zhuǎn)移病灶也已消失。 見表2。

表2 手術(shù)及術(shù)后隨訪情況

3 討論

3.1 臨床特點

GTN 是育齡婦女中常見的一種惡性腫瘤，本課題中年齡＜40 歲者為13 例，符合GTN 的總體發(fā)病規(guī)律。本研究15 例耐藥性GTN 的患者中，13 例來源于葡萄胎，可見耐藥性GTN 患者大多數(shù)來源于葡萄胎。12例侵蝕性葡萄胎中，10 例為終止妊娠后6 個月內(nèi)發(fā)病，可見耐藥性患者的發(fā)病時間符合客觀規(guī)律，但要特別注意繼發(fā)于宮外孕與流產(chǎn)的絨癌患者，其發(fā)病時間相對早，且高耐藥。GTN 的轉(zhuǎn)移途徑主要是經(jīng)血道轉(zhuǎn)移，最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位是肺臟，高達80%，其轉(zhuǎn)移發(fā)生時間早且廣泛[3]。 本組數(shù)據(jù)中，4 例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，主要原因可能是病例數(shù)較少，導(dǎo)致誤差明顯偏大，但是絨癌患者的肺轉(zhuǎn)移率高確是與報道一致，治療時應(yīng)注意遠處轉(zhuǎn)移灶，做好治療準備。

3.2 化療

對于高危和耐藥性GTN 患者，采用5-FU 為主的聯(lián)合化療方案治療，其CR 可達75%。 對于高?；蛘吣退嶨TN 患者，其能夠耐受的有效的治療方式為EMA-CO 聯(lián)合化療方案。 Escobar 等[7]報道的采用EMA-CO 方案治療的45 例高?；蚰退幓颊咧?， 其中32 例患者（71%）治療有效，有9 例（20%）患者產(chǎn)生耐藥。 本組結(jié)果顯示，低危組10 例對5-FU 產(chǎn)生耐藥，其中8 例患者改用聯(lián)合化療，2 例改用EMA-CO 方案，均得到緩解；高危組1 例患者不能耐受藥物副作用而改為單藥5-FU 聯(lián)合手術(shù)治療；3 例改為EMACO 方案，其中2 例患者完全緩解，提示無論是5-FU為主的聯(lián)合化療還是EMA-CO 化療均能使低危耐藥的患者緩解，與文獻報道[7]，報道不太一致，可能原因是高?；颊邤?shù)太少，誤差特別大，但是總的結(jié)果顯示，5-FU 為主的聯(lián)合化療方案對低危耐藥性患者可產(chǎn)生良好療效，EMA-CO 化療方案對高危耐藥性患者有明顯效果。

如果患者在使用EMA-CO 方案后發(fā)生耐藥，可以采用三線化療方案，其是以鉑類為主的多藥聯(lián)合化療方案。 有報道稱，以EMA-EP 方案為主聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)治療能夠有效治療對EMA-CO 產(chǎn)生耐藥的患者，其有效率高達70%[8]。Mao 等[8]針對18 例耐藥性腫瘤患者采取EMA-EP 方案治療，其中有11 例患者對EMA-CO 耐藥， 但改用EMA-EP 方案后9 例患者完全緩解，同時使用EMA-CO 治療后復(fù)發(fā)的患者中，在改用EMA-EP 方案后有3 例患者完全緩解[9]。 本課題中存在1 例高危絨癌患者對EMA-CO 方案產(chǎn)生耐藥，后行EMA-EP 方案化療聯(lián)合手術(shù)治療，患者完全緩解。 可見EMA-EP 方案能夠有效地治療對EMACO 方案耐藥的患者。

3.3 手術(shù)

手術(shù)治療對于耐藥或復(fù)發(fā)的GTN 患者其作用不容忽視。 耐藥的GTN 患者多數(shù)為生育期婦女，進行腫瘤治療時保留患者的生育功能十分重要。 本課題中1例患者對5-FU 耐藥，之后改用5-FU 聯(lián)合長春新堿聯(lián)合更生霉素三聯(lián)方案后，因其不能耐受化療帶來的副作用而又改為5-FU 聯(lián)合長春新堿治療，其副作用依然存在，而且未見好轉(zhuǎn)，于是選擇手術(shù)治療，術(shù)后患者血清β-hCG 水平逐步降至正常。 由于治療后隨訪失敗，未能獲得遠期治療的結(jié)果，但是目前為止許多文獻報道聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上實行手術(shù)治療能夠?qū)δ退幍幕颊弋a(chǎn)生明顯的療效[5，9-12]。 因此，采取子宮病灶切除術(shù)對于有生育要求的年輕女性是一個理想的治療選擇[9]。

研究表明，在對患者進行仔細評估后，如果患者不存在宮外病變，只是單一的產(chǎn)生耐藥，子宮切除術(shù)便可以緩解[5]，但這類患者數(shù)比較少，樣本量不足。 本課題患者中有3 例行全子宮切除術(shù)，1 例行全子宮聯(lián)合雙附件切除術(shù)，4 例患者均獲緩解。 由此可以得出結(jié)論：對于耐藥性GTN 患者，子宮切除術(shù)是有效、安全的治療方式。

GTN 易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移， 發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的比例接近75%，其中發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中接近90%的患者可以通過化療方案得到治愈[13-14]。 本組課題中4 例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移， 并且只采用化療而均沒有實行肺部手術(shù)治療，出院半年后檢查患者肺部，發(fā)現(xiàn)病灶都已消失，說明耐藥患者在發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移的情況下，大多數(shù)也可以通過化療達到治愈，而不需要手術(shù)治療。 但是不足之處在于樣本數(shù)量少，隨訪時間長短不同，在隨訪期間還未見復(fù)發(fā)的患者。 但有的資料卻建議通過補救化療后，即使患者的血清β-hCG 下降至正常水平， 仍需選擇肺部手術(shù)， 這是因為患者血清β-hCG 水平雖然恢復(fù)正常，但是在檢查切除的肺葉時，仍然發(fā)現(xiàn)近33.33%的患者肺組織中存在活的腫瘤細胞，如果這些腫瘤病灶不予以徹底切除，將來可能會復(fù)發(fā)[15-17]。手術(shù)前后患者常在心理上會產(chǎn)生很大的心理負擔(dān)，更有甚者出現(xiàn)恐懼、焦慮、沮喪等嚴重心理反應(yīng)，這在患者接受治療時會產(chǎn)生一定的負面影響。因此對患者提供人文關(guān)懷護理，不僅能幫助其了解相關(guān)疾病的知識，還能增加患者對治療的信心，消除其不良心理，使其積極配合治療，從而縮短綜合治療的時間，減少醫(yī)療費用，提高手術(shù)效果。 因此，耐藥性GTN 患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移后，實行肺葉切除術(shù)，在采取積極護理與治療后，患者的預(yù)后良好[18-20]。 可見對于耐藥性GTN 患者，特別是發(fā)生了轉(zhuǎn)移之后，采取化療后的手術(shù)治療能夠提高耐藥患者的治療效果。

腫瘤治療失敗的重要原因在于耐藥性的產(chǎn)生，而且到目前為止，對于耐藥性還沒有十分確切的治療方法，另外目前患者例數(shù)相對較少，不能做到大規(guī)模的前瞻研究，因此，結(jié)合相關(guān)文獻報道以及前人的經(jīng)驗總結(jié)，再加上臨床上診療水平、技術(shù)的提高，為日后提高對耐藥性腫瘤的治療提供強有力的保障。

[1] Wang J，Short D，Sebire NJ，et al. Salvage chemotherapy of relapsed or high-risk gestational trophoblastic neoplasia（GTN）with paclitaxel/cisplatin alternating with paclitaxel/etoposide （TP/TE） [J]. Ann Oncol，2008，19（9）：1578-1583.

[2] Lurain JR. Pharmacotherapy of gestational trophoblastic disease [J]. Expert Opin Pharmacother，2003，4（11）：2005-2017.

[3] 豐有吉，沈鏗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：362-366.

[4] Pecorelli S，Ngan HYS，Hacker NF，et al. Staging classifications and clinical practise guidelines for gynecologic cancers [J]. Int J Gynecol Obstet，2000，70：207-312.

[5] 馮鳳芝，向陽，曹楊，等.手術(shù)聯(lián)合化療治療耐藥性GTN的療效分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2008，43（10）：728-731.

[6] 孫燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].5 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：147-156.

[7] Escobar PF，Lurain JR，Singh DK，et al. Treatment of highrisk gestat ional trophoblastic neop lasia with etoposide，methotrex ate，actinomycin D，cyclophosphamide，and vincristine chemotherapy[J].Gynecol Oncol，2003，91（3）：552-557.

[8] Mao Y，Wan X，Lv W，et al. Relapsed or refractory gestational trophoblastic neoplasia treated with the etoposide and cisplatin/ etoposide，methotrexate，and actinomycin D（EP-EMA）regimen [J]. Int J Gynaecol Obstet，2007，98（1）：44-47.

[9] Rojas-Espaillat L，Houck KL，Hemandez E，et al. Fertility-sparing surgery for persistent gestational trophoblastie neoplasia in the myometrium：a ease report [J]. J Reprod Med，2007，52（5）：431-434.

[10] 唐梅艷，唐冬艷.兩種化療方案治療惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤應(yīng)用分析[J].中國當代醫(yī)藥，2012，19（5）：166，168.

[11] 雷呈志，向陽.滋養(yǎng)細胞腫瘤動脈化療的臨床應(yīng)用[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2006，22（8）：456-458.

[12] 顧宇，范辰辰，馮鳳芝，等.FAV 方案和FAEV 方案作為初始方案治療高危型GTN 的療效比較[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（3）：189-193.

[13] 王永學(xué)，馮鳳芝，向陽，等.耐藥性GTN 肺轉(zhuǎn)移患者血β-HCG 正常后肺葉切除術(shù)的價值探討[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2010，26（11）：849-852.

[14] 王景貴，高文萍，王雨紅，等.胎盤部位滋養(yǎng)細胞瘤（PSTT）的病理變化及鑒別診斷[J].中國當代醫(yī)藥，2010，17（28）：80，83.

[15] 張曉燕，李嬋.米非司酮配合化療藥治療侵蝕性葡萄胎30 例臨床分析[J].中國當代醫(yī)藥，2013，20（18）：82-83.

[16] 鄭麗娥，曲軍英.惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤34 例臨床分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（24）：158-159.

[17] 沙阿代提·吾甫爾，布海切木·卡德爾，古麗娜·阿巴拜克力，等.三種方法治療滋養(yǎng)細胞腫瘤的療效評價[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（23）：44-46，49.

[18] Shrivastava S，Kataki AC，Barmon D，et al. Gestational trophoblastic neoplasia：a 6 year retrospective study[J].South Asian J Cancer，2014，3（1）：33-37.

[19] 張彤艷，周虎，韓新彥，等.彩色多普勒超聲在早期診斷滋養(yǎng)細胞腫瘤中的應(yīng)用價值[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（7）：81-82.

[20] 曾淑妍，王志龍，黃曉星，等.妊娠疾病的MRI 診斷及病理對照[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2013，3（8）：115-116，122.