華法林個(gè)體化給藥研究進(jìn)展

趙 穎 杜海燕 仇 琪 譚 莉 劉文芳 淳澤利 董 然 林 陽(yáng)

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院臨床藥理中心，北京 100029；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110016；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心外科，北京 100029

華法林是香豆素類口服抗凝藥， 在臨床上被廣泛使用，但其治療窗狹窄，個(gè)體差異大，劑量過(guò)低達(dá)不到抗凝效果，劑量過(guò)高增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)＜吧?。影響華法林藥效的因素主要有年齡、身體指標(biāo)、維生素K 的攝入量、疾病狀況、藥物相互作用、吸煙及基因多態(tài)性等，這些因素能夠解釋華法林劑量差異的40%～60%[1]。 臨床常以凝血酶原時(shí)間（PT）及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）作為其抗凝監(jiān)測(cè)指標(biāo)（要求INR 值在2～3 之間）[2]。 近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)影響華法林個(gè)體化劑量相關(guān)的基因多態(tài)性及華法林劑量預(yù)測(cè)模型的研究不斷深入。本文將對(duì)影響華法林劑量的基因多態(tài)性和華法林劑量預(yù)測(cè)模型進(jìn)行綜述，以期為更全面劑量預(yù)測(cè)模型的建立提供借鑒，為臨床華法林個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。

1 基因多態(tài)性對(duì)華法林劑量的影響

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)基因與華法林的個(gè)體化治療劑量有關(guān)，其中，與華法林藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics，PK）相關(guān)的基因有：CYP2C9、ABCG2、ABCB1 等；藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）相關(guān)的基因有：VKORC1、NQO1、CYP4F2 和ApoE 等。

1.1 CYP2C9、ABCB1 和ABCG2 基因

目前臨床上使用的華法林是由S-對(duì)映體和R-對(duì)映體組成的外消旋體化合物，且S-對(duì)映體的抗凝活性是R-對(duì)映體的2～5 倍。 S-對(duì)映體主要由CYP2C9 代謝，少部分由CYP2C19 和CYP3A4 代謝，R-對(duì)映體主要由CYP1A2 代謝，少部分由CYP3A4代謝[3-4]。 Mazzaccara 等[1]研究了266 例意大利患者，發(fā)現(xiàn)基因型為CYP2C9*1/*3、*2/*3 和*3/*3 的患者所需華法林的劑量小于其野生型等位基因，劑量分別為（22.03±8.80）、（13.4±10.10）、（9.74±3.25）mg/周和（32.11±13.98）mg/周。這與Hillman 等[5]得到的研究結(jié)果相似。 武建才等[6]研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群中CYP2C9*3（-1075A>C）基因的AC和CC 基因型患者所需華法林日均穩(wěn)定劑量較AA 型降低了19.5%。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，華法林的藥動(dòng)學(xué)受腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響。 ABC（ATP-binding cassette）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族存在于小腸、 肝臟和腎臟的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體系，被認(rèn)為是影響華法林藥動(dòng)學(xué)的主要因素之一。 ABC 跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族由7 個(gè)子家族構(gòu)成， 即ABCAABCG，大多ABC 蛋白為膜蛋白，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要由ABCB1 基因和ABCG2 基因編碼。 ABCB1 基因編碼的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）位于肝細(xì)胞、小腸上皮細(xì)胞頂膜及近端小管刷狀緣，負(fù)責(zé)將外緣性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。 ABCG2 基因編碼的乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）位于細(xì)胞質(zhì)膜上，也存在于細(xì)胞內(nèi)囊泡膜上。 P-糖蛋白與BCRP 均屬于外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能將藥物排出細(xì)胞，影響藥物吸收， 降低生物利用度， 并增加藥物吸收的個(gè)體差異。ABCB1 基因和ABCG2 基因的突變能夠影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，從而影響華法林的吸收。近年來(lái)，有研究表明：ABCB1 基因C3435T 位點(diǎn)多態(tài)性與ABCB1 基因的表達(dá)水平有關(guān)， 從而影響華法林在體內(nèi)的吸收、代謝、排泄等?；蛐蜑門3435T、C3435T 和C3435C 所需華法林的劑量分別為43.0、39.0 mg/周和33.0 mg/周[7]。ABCG2 基因421C＞A 的突變能夠降低BCRP 蛋白的表達(dá)水平，從而降低BCRP 的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。 Ferrari 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2-421A 等位基因的突變能使華法林的轉(zhuǎn)運(yùn)降低，減少華法林轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，并且能夠增加與其他轉(zhuǎn)運(yùn)底物之間的作用， 能夠改變維生素K 的攝取，從而減少到達(dá)有效范圍所需的時(shí)間。

1.2 VKORC1、NQO1、CYP4F2 和ApoE 基因

維生素K 環(huán)氧化物還原酶是維生素K 依賴性凝血因子生成的限速酶。華法林因抑制該酶而阻斷了維生素K 以輔因子的形式參與羧化酶的催化反應(yīng)，抑制了凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能活性，從而產(chǎn)生抗凝作用[9]。 維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1 基因（VKORC1）的多態(tài)性與華法林臨床應(yīng)用劑量個(gè)體化有關(guān)。Mazzaccara 等[1]研究發(fā)現(xiàn)，VKORC1-1639G>A 所需華法林的劑量低于野生型， 而VKORC1-3730G>A 的劑量大于野生型。 李勝軍等[10]通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)VKORC1-1639 位G 基因突變后，其轉(zhuǎn)錄活性下降，抵抗華法林的能力降低，從而影響華法林的藥效；VKORC1-1639 的變異型（GA 型和AA型）與野生純合型（GG 型）比較，所需華法林的劑量顯著減少，這與在白種人群中的研究結(jié)果相反。 Tatsuno等[11]研究發(fā)現(xiàn)，VKORC1 基因純合子A/A 需要的華法林劑量比非A/非A 少50%，雜合子A/非A 需要的華法林劑量比非A/非A 少26%。

醌氧化還原酶 （quinone oxido-reductase，NQO1）是一種黃素酶，它以NAD（P）H 為受體，催化醌雙電子還原反應(yīng)。 有研究發(fā)現(xiàn)，NQO1 可能參與維生素K到氫醌維生素K 的還原反應(yīng)，影響維生素K 的循環(huán)，從而影響凝血過(guò)程。 NQO1 基因突變后，影響該酶活性，從而影響華法林劑量。 Bress 等[12]對(duì)西班牙裔美國(guó)人和非裔美國(guó)人研究發(fā)現(xiàn)，突變純合子中NQO1 沒(méi)有活性，雜合子中酶的活性低于野生型，華法林穩(wěn)定劑量在NQO1*2 等位基因中提高34%。 但Momary 等[13]對(duì)非裔美國(guó)患者群體研究得出不同的結(jié)果， 發(fā)現(xiàn)NQO1*1/*2 基因?qū)θA法林劑量的影響不明顯。

CYP4F2 屬于CYP 家族，參與維生素K1代謝，其突變導(dǎo)致酶活性下降，維生素K1濃度增加，從而使華法林劑量增加。 Wypasek 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在CYP4F2c.1297A＞G 的不同基因型中華法林的劑量不同，GG：35.0 mg/周，GA：42.0 mg/周，AA：52.2 mg/周； 攜 帶CYP4F2c.1297A 變異型基因需要的華法林劑量高于野生型。 然而，Hirai 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CYP4F2 基因多態(tài)性與華法林的個(gè)體化劑量相關(guān)性不大，僅能解釋個(gè)體化的2.2%。 張亞同等[16]對(duì)CYP4F2c.1297A＞T 基因多態(tài)性與華法林抗凝作用之間的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群CYP4F2 基因的不同基因分型組間華法林劑量未見(jiàn)顯著性差異，但是攜帶T 突變的患者華法林穩(wěn)定劑量有逐步升高的趨勢(shì)。

載脂蛋白E（Apo lipoprotein E，ApoE）是血漿中的載脂蛋白之一，它廣泛存在于乳糜微粒、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白中，對(duì)肝臟攝入維生素K 有影響，通過(guò)影響維生素K 的循環(huán)途徑，對(duì)華法林的抗凝治療劑量產(chǎn)生影響。 ApoE 基因共有3 種主要的亞型， 其相應(yīng)的編碼基因分別為ε2、ε3、ε4。 Cavallari 等[17]在非裔美國(guó)人群中研究發(fā)現(xiàn)，ApoE的基因型為ε3 的患者到達(dá)穩(wěn)定劑量所需時(shí)間比基因型為ε2 或ε4 的長(zhǎng)。 但我國(guó)李佳佳[18]對(duì)皖南地區(qū)漢族人群中ApoE 基因型與華法林劑量的相關(guān)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，不同基因型的華法林穩(wěn)定劑量略有不同，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ApoE 的基因多態(tài)性可能不是華法林用藥劑量個(gè)體差異的主要因素。

2 華法林劑量預(yù)測(cè)模型

華法林治療窗窄，劑量個(gè)體差異大，容易發(fā)生出血或栓塞的不良反應(yīng)， 臨床上根據(jù)INR 值來(lái)調(diào)整華法林的劑量需要數(shù)周的時(shí)間，不能有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生。 因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于對(duì)華法林個(gè)體化劑量預(yù)測(cè)模型的研究以促進(jìn)患者獲得滿意療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生。 目前，建立的華法林劑量預(yù)測(cè)模型主要有兩種，一是基于基因多態(tài)性和各種相關(guān)臨床因素建立的劑量預(yù)測(cè)模型， 二是基于群體藥動(dòng)學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）/群體藥效學(xué)（population pharmacodynamics，PPD） （ 以 下 簡(jiǎn) 稱 PPK/PPD）， 納入基因多態(tài)性和臨床因素建立的劑量預(yù)測(cè)模型。

2.1 基于臨床因素合并基因多態(tài)性的劑量預(yù)測(cè)模型

華法林的個(gè)體差異大，其影響因素包括患者的年齡、身高、體重、疾病狀態(tài)、合并用藥和基因多態(tài)性等。國(guó)內(nèi)外已發(fā)表了數(shù)十個(gè)基于臨床因素合并基因多態(tài)性的華法林劑量預(yù)測(cè)模型， 可解釋約60%的劑量差異。華法林臨床因素合并基因多態(tài)性的劑量預(yù)測(cè)模型研究見(jiàn)表1。

表1 華法林臨床因素合并基因多態(tài)性的劑量預(yù)測(cè)模型研究

臨床因素合并基因多態(tài)性因素所建立的劑量預(yù)測(cè)模型其準(zhǔn)確度高于只基于臨床因素所建立的劑量預(yù)測(cè)模型。 例如，華法林國(guó)際藥理聯(lián)盟（IWPC）[23]建立劑量預(yù)測(cè)模型（IWPC 模型），其與只基于臨床因素的劑量預(yù)測(cè)模型相比，該模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度更高，即在低劑量人群中高于實(shí)際給藥劑量的比例分別為59.7%和74.8%；在高劑量人群中達(dá)到理想劑量范圍內(nèi)的比例分別為32.8%和13.3%。 Bazan 等[24]利用63 例使用華法林治療的埃及患者信息，比較了Gage 模型、IWPC模型及每天5 mg 經(jīng)驗(yàn)給藥的三種給藥方式； 研究發(fā)現(xiàn)，Gage 模型的R2為0.421，絕對(duì)誤差為3.3，IWPC 模型的R2為0.419，絕對(duì)誤差為3.2，其準(zhǔn)確度均高于經(jīng)驗(yàn)給藥（絕對(duì)誤差為3.9）。 在我國(guó)大陸，婁瑩[25]納 入322 例 患 者 的 年 齡、 體 重、 身 高、VKORC1、CYP2C9、CYP4F2、 合并用藥等因素建立劑量預(yù)測(cè)模型，其中，60.6%的患者預(yù)測(cè)劑量達(dá)到理想劑量。

2.2 基于群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PPK/PPD）的相關(guān)性因素分析及劑量預(yù)測(cè)模型

以往的研究均是基于臨床因素聯(lián)合基因多態(tài)性建立華法林的劑量預(yù)測(cè)模型， 隨著研究的不斷深入，群體藥動(dòng)學(xué)和群體藥效學(xué)相結(jié)合成為新的研究方向。PPK/PPD 即PK/PD 的群體分析方法， 將經(jīng)典的PK、PD 或PK-PD 鏈?zhǔn)侥Ｐ团c群體統(tǒng)計(jì)學(xué)模型相結(jié)合，定量考察患者群體中血藥濃度和效應(yīng)的決定因素，研究個(gè)體之間血藥濃度、藥物效應(yīng)的變異性，是臨床藥物治療學(xué)中優(yōu)化個(gè)體給藥方案的重要手段，能夠分析患者群體中的個(gè)體差異[26]。 PPK/PPD 的研究對(duì)象是患有相關(guān)疾病需研究藥物治療的患者，研究樣本采用稀疏采集的方法，受試者的依從性較好。 PPK/PPD 通過(guò)強(qiáng)力的分析手段可以揭示進(jìn)入體內(nèi)后藥物與機(jī)體間較深層次的各種相互關(guān)系。 患者的年齡、體重、基因型、性別、疾病狀態(tài)、合并用藥為群體藥動(dòng)學(xué)中的協(xié)變量。個(gè)體化給藥方案是充分了解個(gè)體的這些協(xié)變量對(duì)PK/PD 的影響，根據(jù)群體藥動(dòng)學(xué)特征來(lái)優(yōu)化藥物治療方案，達(dá)到最佳藥效和減少不良反應(yīng)的目的[27]。 在華法林PPK/PPD 研究基礎(chǔ)上納入臨床因素， 同時(shí)結(jié)合基因多態(tài)性建立模型，可以用來(lái)分析不同因素對(duì)華法林在體內(nèi)的代謝、 清除等的影響及對(duì)個(gè)體化的貢獻(xiàn)，與基于基因多態(tài)性合并臨床因素的模型相比，可以更直觀地表達(dá)出不同因素對(duì)華法林作用的影響，使實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)更具有說(shuō)服力。

Hamberg 等[28]利用PPK/PPD 模型更好的預(yù)測(cè)了年齡、CYP2C9、VKORC1 等對(duì)華法林個(gè)體化劑量的影響。 研究顯示：加入年齡的協(xié)變量后對(duì)S-華法林清除率差異的解釋，由31%上升到34%，加入CYP2C9 基因后，由31%升高到50%；此外，發(fā)現(xiàn)影響R-華法林清除率的因素只有年齡， 加入后對(duì)差異的解釋由25.5%升高到26.2%， 并且年齡每增加10 歲，S-華法林清除率減少9%，R-華法林清除率減少10%； 對(duì)年齡為50、70、90 歲的 患者加入CYP2C9 和VKORC1基因后進(jìn)行了劑量的預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)高劑量與低劑量組相差接近20 倍。 Gong 等[29]收集了167 例接受華法林治療的患者數(shù)據(jù)，建立了PPK/PPD 模型，用回歸方法分析了CYP2C9 基因型、腎功能、性別對(duì)S-華法林清除率的影響，S-華法林的清除率范圍為0.8～20.8， 個(gè)體間相差20 倍， 其最主要的影響因素是CYP2C9 基因的多態(tài)性； 此外女性的清除率低于男性； 還分析了VKORC1 基因型、CYP4F2 基因型、 體內(nèi)維生素K 水平及體重對(duì)華法林藥效的影響，VKORC1 基因至少有一個(gè)-16939G＞A 等位基因的血藥濃度要低于野生型，基因型為VKORC1 A/A、G/A 和G/G 的S-華法林的血藥濃度分別0.291、0.347 ng/mL 和0.503 ng/mL。Ohara 等[30]利用PPK/PPD 模型研究亞洲患者中華法林過(guò)度抗凝的決定性因素發(fā)現(xiàn)：CYP2C9*3 變異性對(duì)清除率的影響大于體表面積，VKORC1*2 變異性對(duì)半抑制濃度的影響大于CYP4F2*3；S-華法林清除率減小，谷丙轉(zhuǎn)氨酶值增高，高血壓，深靜脈血栓都會(huì)增大INR 值。

Sasaki 等[31]利用PPK/PPD 所建立的劑量預(yù)測(cè)模型與其他模型相比預(yù)測(cè)的穩(wěn)定劑量與實(shí)際劑量具有更好的相關(guān)性（R2=0.944）與準(zhǔn)確度。此外，Salinger 等[32]用PPK/PPD 模型合并基因多態(tài)性的劑量預(yù)測(cè)模型與基本模型相比能夠使患者更快到達(dá)有效的INR 值范圍。Biss 等[33]用已發(fā)表的成人的PPK/PPD 模型橋接到兒童患者中，發(fā)現(xiàn)在64 例瑞典患兒中使用此模型與已發(fā)表的兒童預(yù)測(cè)模型相比較，具有更高的準(zhǔn)確性；將患兒3 次的INR 值用到橋接的模型中所得到的優(yōu)化劑量落入實(shí)際劑量±20%范圍內(nèi)的比例上升到70%。在我國(guó)林榮芳[34]利用非線性混合效應(yīng)模型（NONlinear Mixed Effects Model，NONMEM）軟件定量考察患者性別、年齡、體重、CYP2C9 及VKORC 基因分型、疾病狀況、合并用藥及隨機(jī)變異等對(duì)華法林血藥濃度與INR的影響，建立華法林PPK/PPD 模型，研究結(jié)果顯示，基于NONMEM 法建立的華法林PPK/PPD 模型穩(wěn)定、有效，具有良好的擬合優(yōu)度與預(yù)測(cè)能力，可為臨床個(gè)體化給藥提供參考。

3 展望

華法林臨床應(yīng)用的個(gè)體差異受很多因素的影響，研究引起這些差異的相關(guān)因素， 實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，是臨床亟待解決的問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)影響華法林劑量的基因多態(tài)性及臨床因素的研究能夠解釋40%～60%的劑量差異， 但仍有將近40%的劑量差異無(wú)法解釋。此外，無(wú)論是基于臨床因素的劑量預(yù)測(cè)模型還是基于臨床因素合并基因多態(tài)性的劑量預(yù)測(cè)模型，對(duì)中劑量的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較高，但對(duì)低劑量和高劑量的準(zhǔn)確度普遍較低。 在華法林的PPK/PPD 模型研究中發(fā)現(xiàn)，利用PPK/PPD 參數(shù)及不同協(xié)變量的加入能夠解釋更多的劑量差異。國(guó)外已有聯(lián)合PPK/PPD、基因多態(tài)性、臨床因素的劑量預(yù)測(cè)模型， 但由于不同種族存在差異，所以仍需建立適合中國(guó)人群的劑量預(yù)測(cè)模型。目前國(guó)內(nèi)的研究存在納入的樣本數(shù)量小、 協(xié)變量不足等問(wèn)題，具有一定的局限性。筆者所在課題組利用北京安貞醫(yī)院豐富的病例資源， 正在開(kāi)展基于藥物基因組學(xué)、臨床因素的群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究， 擬建立適合我國(guó)北方地區(qū)漢族換瓣術(shù)后患者華法林PPK/PPD 模型。以期建立更精準(zhǔn)的華法林劑量預(yù)測(cè)模型，以便更好地指導(dǎo)其個(gè)體化用藥， 從而使臨床用藥更具有針對(duì)性、高效性和安全性。

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