急性冠脈綜合征合并心房顫動(dòng)患者的抗栓治療策略

王冬梅，齊書(shū)英

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急性冠脈綜合征合并心房顫動(dòng)患者的抗栓治療策略

王冬梅，齊書(shū)英

王冬梅 教授

心房顫動(dòng)（Atrial fibrillation，AF，簡(jiǎn)稱(chēng)房顫），是最常見(jiàn)的心律失常，而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦桥R床常見(jiàn)的嚴(yán)重心血管疾病。作為兩種常見(jiàn)的心血管疾病，房顫和冠心病有著某些共同的危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓，冠心病合并癥如心力衰竭亦是房顫的危險(xiǎn)因素，臨床上約20%～30%的房顫患者合并冠心病。治療房顫常需要口服抗凝劑（OAC）減少血栓栓塞并發(fā)癥，而冠心病患者需長(zhǎng)期服用抗血小板藥物以減少冠脈事件，特別是冠脈介入治療（PCI）支架置入術(shù)后，支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)更加突出抗栓治療的必要性。兩種疾病合并存在時(shí)，抗栓治療要求更高且出血風(fēng)險(xiǎn)增加。處理這類(lèi)患者時(shí)，臨床醫(yī)生的治療決擇非常棘手，如何權(quán)衡栓塞與出血的風(fēng)險(xiǎn)、選擇更合適的治療方案是不可回避的話題。

1 房顫的危害

房顫作為最常見(jiàn)的心律失常，與心力衰竭并稱(chēng)為本世紀(jì)重要的流行病，其患病率隨年齡增長(zhǎng)而升高。我國(guó)2002年大規(guī)模調(diào)查研究顯示[1]，房顫患病率為0.77%，按13億人口估計(jì)，目前中國(guó)有近800萬(wàn)非瓣膜性房顫患者，非瓣膜型房顫（NVAF）占 65.2%，且患病率有隨年齡增加而增長(zhǎng)的趨勢(shì)，房顫患病率男性（0.9%）＞女性（0.7%），80歲以上達(dá)7.5%，歐美地區(qū)患病率為1%～2%[2]。有數(shù)據(jù)分析推測(cè)，隨著人口老齡化，房顫患病率在未來(lái)會(huì)進(jìn)一步增加，全球房顫患者總數(shù)將比現(xiàn)在至少增加2.5倍，預(yù)計(jì)到2050年美國(guó)房顫患病人數(shù)將達(dá)到1590萬(wàn)[3]。

房顫具有較高的致殘率和病死率，這是因?yàn)榉款澴畲髥?wèn)題在于血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率高，而卒中是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的表現(xiàn)類(lèi)型。我國(guó)兩項(xiàng)大規(guī)模回顧性研究中[4,5]，住院房顫患者的卒中患病率分別高達(dá)24.81%和17.5%，80歲以上人群的患病率為32.86%，與Framingham研究的結(jié)果相似。研究表明[6-8]，與無(wú)房顫人群相比，房顫患者卒中發(fā)生率為4.8倍；與房顫相關(guān)卒中患者的病死率是非房顫相關(guān)卒中的1倍，致殘率也明顯高于非房顫相關(guān)卒中，且與房顫相關(guān)的卒中有較高復(fù)發(fā)率；房顫患者的總病死率和心血管疾病病死率均是非房顫患者的2倍；同時(shí)，房顫也會(huì)成倍增加無(wú)癥狀卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

因此房顫患者口服抗凝藥物對(duì)預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥非常關(guān)鍵，盡管新型抗凝劑已問(wèn)世，而華法林仍是目前最常用的口服抗凝劑。但國(guó)人調(diào)查顯示[1]，華法林臨床應(yīng)用明顯不足，在自然人群中，97%以上的患者從不服用抗凝藥物。在住院的房顫患者中, 也僅有6.6%～9.6%的患者應(yīng)用抗凝藥物，應(yīng)用抗凝藥物治療的患者中還有近四分之一沒(méi)有監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值即INR。國(guó)人房顫抗凝治療現(xiàn)狀令人堪憂。

2 房顫與急性冠脈綜合征

冠心病是房顫的最常見(jiàn)病因之一，臨床上約1/3的房顫合并冠心病，急性冠脈綜合征（ACS）是冠心病中不穩(wěn)定情況的總稱(chēng)，急性心肌梗死（AMI）患者合并房顫或心房撲動(dòng)（AFL）的比例可達(dá)20%左右[9]，一般而言，年齡越大、Killip分級(jí)越高以及左心室功能不全的患者合并房顫的可能性更大。ACS發(fā)生AF的確切機(jī)制并不清楚，可能的促發(fā)因素包括：局部和全身炎癥反應(yīng)、竇房結(jié)缺血、心房缺血或心房梗死、右心室梗死、自主神經(jīng)張力變化、代謝異常及心房?jī)?nèi)壓力增加等，主要機(jī)制多集中在心房組織缺血和心房?jī)?nèi)壓力增加兩方面，一般傾向于AMI早期發(fā)生AF與心房缺血關(guān)系更為密切，而后期則與心力衰竭有關(guān)[10]。人類(lèi)左心房的供血主要源于左冠狀動(dòng)脈回旋支發(fā)出的左心房支；右冠狀動(dòng)脈在后十字交叉分出左室后側(cè)支的血管分支也供應(yīng)部分左心房，右心房的供血來(lái)自于右冠狀動(dòng)脈向后發(fā)出的右心房動(dòng)脈，當(dāng)以上冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞時(shí)可能會(huì)累及心房供血造成心房梗死。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，急性心肌缺血誘發(fā)AF的電生理機(jī)制主要為心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)減慢[11]。

研究發(fā)現(xiàn)[12]，ACS合并新發(fā)AF是死亡率增加（HR 1.62，95%CI：1.09～2.89，P＜0.001）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，同時(shí)再梗、惡性心律失常和心力衰竭等主要心血管不良事件（MACE）較有房顫史及無(wú)房顫的AMI患者明顯增加，提示新發(fā)房顫預(yù)后更差。Asanin M等的研究[13]還發(fā)現(xiàn)，新發(fā)AF對(duì)AMI預(yù)后的影響與住院期間AF發(fā)作的累計(jì)時(shí)間有關(guān)。該研究入選了320例AMI新發(fā)AF患者，通過(guò)ROC曲線分析將AF持續(xù)時(shí)間≥7 h作為影響AMI患者預(yù)后的臨界點(diǎn)。結(jié)果顯示，較之持續(xù)時(shí)間＜7 h的患者，時(shí)間≥7 h的患者住院死亡率和隨訪7年死亡率均明顯升高（22.3% vs. 12.8%，67.4% vs. 34.4%）；而且即使經(jīng)過(guò)多因素分析校正，AF持續(xù)時(shí)間≥7 h仍然是影響患者遠(yuǎn)期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 房顫合并冠心病抗栓的臨床證據(jù)

冠心病需抗血小板治療減少心血管事件，房顫需口服抗凝藥降低卒中等血栓栓塞事件；冠心病合并房顫的抗凝治療難點(diǎn)在于這兩類(lèi)藥物并不能完全替代，而聯(lián)用抗血小板和抗凝藥物又面臨著增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。栓塞高危房顫患者在支架后怎樣選擇抗栓治療？給予口服抗凝藥物治療是否會(huì)加大MACE事件的發(fā)生幾率？哪些因素能預(yù)測(cè)MACE事件風(fēng)險(xiǎn)？這是困擾臨床醫(yī)生的關(guān)鍵問(wèn)題所在。

理論上，AF合并ACS的治療應(yīng)該服用三聯(lián)抗栓治療，而有關(guān)三聯(lián)抗栓治療的研究多為回顧性，并且為數(shù)不多且有爭(zhēng)議。英國(guó)城市醫(yī)院前瞻性研究[14]，入選590例置入支架的房顫患者，觀察7年，所有患者CHADS2-VASC積分≥1分，HAS-BLED評(píng)分低中危出血組（0～2分）占28.2%，高危出血組（≥3分）占71.2%（426例），低中危出血組（54.1%）及高危出血組（57.1%）過(guò)半數(shù)患者出院時(shí)接受華法林治療。結(jié)果顯示，與未接受華法林治療的患者相比，接受華法林治療的患者有較低的死亡率（9.3% vs. 20.1%；P＜0.01)，而且MACE事件（死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建）也明顯降低（13.0% vs. 26.4%；P＜0.01），但復(fù)合終點(diǎn)事件（MACE、大出血及血栓栓塞）兩組發(fā)生率相似（20.5% vs. 27.6%；P=0.11），大出血發(fā)生率反而減低（11.8% vs. 4.0%；P＜0.01）。對(duì)高危出血組患者進(jìn)行Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)，慢性腎衰及心力衰竭是死亡的預(yù)測(cè)因子（P均＜0.05），而出院時(shí)口服抗凝劑與死亡率降低有關(guān)（P＜0.01），慢性腎衰和置入藥物洗脫支架是大出血的預(yù)測(cè)因子（P均＜0.05）。研究者認(rèn)為三聯(lián)抗栓治療的益處大于增加的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，因此建議若合并AF的PCI患者為低出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予三聯(lián)抗栓治療。WOEST試驗(yàn)[15]是接受口服抗凝劑的冠脈支架置入患者比較包括和不包括阿司匹林抗栓方案的第一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，該試驗(yàn)入選573例患者并進(jìn)行了為期1年的隨訪，573例患者中279例（98.2%）采用雙聯(lián)治療，而284例（98.3%）接受三聯(lián)治療。結(jié)果顯示，出血事件發(fā)生率雙聯(lián)組和三聯(lián)組分別為19.4%（54/279）和 44.4%（126/284）（HR=0.36, 95%CI：0.26～0.50, P＜0.0001)；多部位出血發(fā)生率分別為2.2%（6/279）和12.0%（34/284）；需要輸血治療的比例分別為3.9%（11/279）和9.5%（27/284）（Kaplan-Meier曲線的OR值為0.39， 95%CI：0.17～0.84，P=0.011)。隨訪1年，三聯(lián)組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于雙聯(lián)抗栓組（6.4% vs. 2.6%，P=0.027），同時(shí)三聯(lián)組比雙聯(lián)組引起更高的血管事件（卒中、死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成和靶血管血運(yùn)重建術(shù)的復(fù)合終點(diǎn)）（HR= 0.60，95%CI：0.38～0.94）。該試驗(yàn)首次探討接受OAC治療的患者PCI術(shù)后最佳抗栓策略，OAC+氯吡格雷較OAC+氯吡格雷+阿司匹林治療更有效減少出血風(fēng)險(xiǎn)；雙聯(lián)治療組未引起更高的血栓事件，諸如卒中、支架血栓形成、靶血管血運(yùn)重建、心肌梗死或死亡雙聯(lián)治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。研究者提出一個(gè)較理想的治療策略：在長(zhǎng)期服用OAC的高?；颊呓邮芄诿}介入治療后，OAC聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓治療，優(yōu)于OAC聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林的三聯(lián)抗栓治療，在此，加用阿司匹林似為多余。但結(jié)果還待進(jìn)一步驗(yàn)證，有必要進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)三聯(lián)抗栓治療的有效性（包括多項(xiàng)缺血事件的復(fù)合終點(diǎn)和卒中）和安全性。

4 指南解讀

血栓栓塞并發(fā)癥是AF患者致殘和致死的主要原因，建議根據(jù)患者血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行卒中危險(xiǎn)分層，根據(jù)危險(xiǎn)分層進(jìn)行抗栓治療。ESC2012指南推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)價(jià)AF患者血栓風(fēng)險(xiǎn)[16]，而我國(guó)專(zhuān)家傾向使用 CHADS2評(píng)分（表1），但其對(duì)于中國(guó)人群來(lái)說(shuō)缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。

對(duì)于卒中危險(xiǎn)因素較多的房顫患者，特別是高齡房顫患者，口服OAC治療的安全性（嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)）仍是一個(gè)難題。ESC指南建議當(dāng)房顫患者開(kāi)始抗血栓治療時(shí)指南建議行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（ⅠA）。推薦應(yīng)用HAS-BLED評(píng)分（表2）來(lái)計(jì)算和評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)[16]，評(píng)分≥3分表示有出血高風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎和定期檢查隨訪（Ⅱa A）。該評(píng)分目的并不是讓出血高危患者不接受抗凝治療，而是努力糾正潛在的可逆的出血風(fēng)險(xiǎn)因素，如未控制的血壓、肝、腎功能異常、控制酒精攝入過(guò)量等（Ⅱa B）。實(shí)際上，如高齡、高血壓、既往卒中史等既是卒中的危險(xiǎn)因素，又是出血的危險(xiǎn)因素，故該指南對(duì)高?；颊呖顾ㄖ委煹慕ㄗh雖然全面，可操作性也更強(qiáng)，但很多情況下抗栓治療的選擇仍比較棘手。

表1 心房顫動(dòng)患者血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CHADS2評(píng)分）

表2 HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分

2013抗血小板治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)對(duì)AF合并ACS的抗栓臨床推薦如下[17]：①卒中高?；颊撸–HADS2 評(píng)分≥2），不推薦雙聯(lián)抗血小板或單用阿司匹林替代口服抗凝藥；中低?；颊撸–HADS2 評(píng)分=1）建議口服抗凝藥或阿司匹林；低?；颊撸–HADS2 評(píng)分=0）可不服用抗血栓藥物。②發(fā)生卒中的中、高危AF合并ACS患者，可口服抗凝藥聯(lián)合一種抗血小板藥物（如氯吡格雷）。對(duì)于卒中低危AF合并ACS患者，僅用雙聯(lián)抗血小板藥物。③卒中高危的AF患者PCI后，短期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷及口服抗凝藥。置入金屬裸支架（BMS）者三藥聯(lián)用1個(gè)月，DES者至少聯(lián)用3～6個(gè)月。此后口服抗凝藥聯(lián)合一種抗血小板藥物至1年。1年后若無(wú)冠狀動(dòng)脈事件可長(zhǎng)期單用口服抗凝藥。④出血高危患者，可選擇華法林聯(lián)合氯吡格雷，置入BMS者二藥聯(lián)用1個(gè)月，藥物深層洗脫支架（DES）者1年。

共識(shí)強(qiáng)調(diào)，PCI后是否應(yīng)繼續(xù)抗凝應(yīng)權(quán)衡以下風(fēng)險(xiǎn)：①心房顫動(dòng)卒中、體循環(huán)栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)；②支架內(nèi)血栓導(dǎo)致心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)；③抗栓的出血風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)抗栓為卒中高?；颊邘?lái)顯著獲益。④長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用抗凝和抗血小板治療的患者必要時(shí)可聯(lián)用PPI或H2受體拮抗劑以減少消化道不良反應(yīng)。

美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）于2012年2月7日公布了第9版抗栓治療和血栓形成預(yù)防臨床實(shí)踐指南（ACCP9），該指南充分參照了近年來(lái)所獲取的臨床研究結(jié)果，對(duì)AF患者PCI術(shù)后的抗栓治療，特別對(duì)卒中的預(yù)防提出了科學(xué)實(shí)用的推薦建議[18]。①CHADS2評(píng)分≥2分：置入BMS1個(gè)月內(nèi)、置入DES 3～6個(gè)月內(nèi)，應(yīng)用華法林、阿司匹林、氯吡格雷三聯(lián)治療，此后應(yīng)用華法林聯(lián)合1種抗血小板藥治療。若病情穩(wěn)定，1年后則按照僅應(yīng)用華法林單藥治療。②評(píng)分0～1分：在支架置入術(shù)后1年內(nèi)行雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林與氯吡格雷）治療，無(wú)需三聯(lián)治療。1年后若病情穩(wěn)定則參照穩(wěn)定型冠心病伴房顫的治療原則進(jìn)行抗凝治療。③伴房顫ACS未行PCI CHADS2評(píng)分≥1分：建議華法林聯(lián)合1種抗血小板藥物治療1年。1年后若病情穩(wěn)定則參照穩(wěn)定性冠心病伴房顫的治療原則進(jìn)行抗凝治療。

ACCP 9抗栓建議強(qiáng)調(diào)：AF伴ACS與支架后的患者，華法林+雙聯(lián)抗血小板藥治療可減少血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)有證據(jù)提示，與雙聯(lián)抗血小板治療相比，短期（1個(gè)月）加用華法林不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)期應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療的安全性尚待定論。對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)高（CHADS2）的AF患者，盡量避免使用DES，以減少對(duì)三聯(lián)抗栓治療的需要，DES僅限于在某些特定的臨床和（或）解剖情況下，預(yù)期比BMS具有顯著優(yōu)勢(shì)時(shí)選用，如長(zhǎng)病變、小血管、糖尿病等。

2012年ESC房顫指南關(guān)于AF患者PCI術(shù)后的抗栓治療建議如下（表3）[19]：

表3 2012年ESC房顫指南：PCI術(shù)后的抗栓治療

具有中-高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的AF患者往往長(zhǎng)期口服抗凝藥物華法林預(yù)防血栓栓塞，當(dāng)這些患者需要擇期或緊急行PCI治療時(shí)，術(shù)前是否需要停用華法林是臨床上并非少見(jiàn)的問(wèn)題。按以往經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于長(zhǎng)期口服抗凝藥物而即將接受PCI 治療的患者，術(shù)前停用華法林至INR 1.5～2.0，或?qū)Ω呶；颊哂玫头肿痈嗡兀↙MWH）/普通肝素（UFH）進(jìn)行橋接治療是一種經(jīng)典觀點(diǎn)，但迄今未得到大型隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)支持。最近有研究顯示[20]，在PCI前不中斷OAC治療也能平衡出血和血栓并發(fā)癥，且將圍手術(shù)期INR水平調(diào)至2.1～4.8時(shí)不良事件發(fā)生率最低。2010年ESC/EHRA（歐洲心律協(xié)會(huì)）/EAPCI（歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會(huì)）公布了合并房顫的ACS患者和（或）需接受PCI治療患者抗栓治療共識(shí)[21]：圍術(shù)期無(wú)需暫停華法林。進(jìn)行PCI的同時(shí)不中斷華法林治療有以下幾個(gè)理由：中斷華法林治療后，橋接治療會(huì)導(dǎo)致INR在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)大范圍波動(dòng)；再次啟動(dòng)華法林治療會(huì)抑制蛋白C和S，從而引起短暫的血栓前狀態(tài)；由于華法林的抗凝效應(yīng)能迅速被新鮮冰凍血漿中的凝血活化因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ中和，因而不必?fù)?dān)心出現(xiàn)致死性出血事件；只有當(dāng)冠狀動(dòng)脈手術(shù)存在穿孔高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，OAC治療才會(huì)被強(qiáng)制中斷。當(dāng)然，為了降低手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)，建議PCI時(shí)采用橈動(dòng)脈路徑。對(duì)于接受擇期或非緊急手術(shù)的患者，INR水平通常為2.0～3.0時(shí)，不必額外應(yīng)用普通肝素；而對(duì)于急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，不管INR值為多少，都應(yīng)使用適當(dāng)劑量的普通肝素（如30～50 U/kg）。

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2014-10-08）

（責(zé)任編輯：孫竹）

050082 石家莊,白求恩國(guó)際和平醫(yī)院心血管內(nèi)科

10.3969/j.1674-4055.2015.01.02