植物聚戊烯醇的藥理作用研究進(jìn)展

梁秀珍 ，陳衛(wèi)衛(wèi) ，，李海濤 ，章培愉

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029）

植物聚戊烯醇（plant polyprenols，PP）是天然的類脂化合物，廣泛存在于綠色針葉植物和銀杏等植物中，其結(jié)構(gòu)特征和生理活性與人體內(nèi)多萜醇相似，可轉(zhuǎn)化成人體必需的多萜醇［1］。而多萜醇是糖蛋白與糖代謝中糖基載體，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞膜穩(wěn)定性和通透性，是人體生理活動(dòng)不可或缺的元素之一，意味著可通過補(bǔ)充外源性聚戊烯醇可能治療由于多萜醇代謝異常而引起的疾病。本文對近年來植物聚戊烯醇的藥理作用研究進(jìn)展作一概述。

1 植物聚戊烯醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征

植物聚戊烯醇（plant polyprenols，PP）是以C5異戊烯基為結(jié)構(gòu)單元的聚合體，主要由3個(gè)部分組成：一個(gè)ω-終端異戊烯基單元、一系列中間異戊烯基單元（isoprenoid）和一個(gè)α-終端異戊烯醇單元，且異戊烯基單元的立體構(gòu)型有順式和反式之分。根據(jù)三大組成單元和順反式的立體構(gòu)型，可以分為3種類型：含全反式的茄尼醇型 ω-（trans）n-OH［2］的植物，如煙草（n=7）、杜仲（n=8）；含二反式多順式的樺木醇型ω-（trans）2-（cis）n-OH［3］的植物，如樺木、銀杏及其他針葉樹種；含三反式多順式的菲卡醇型 ω-（trans）3-（cis）n-OH［4］的植物，如印度膠。其結(jié)構(gòu)見圖1-1。

圖1 -1 植物聚戊烯醇不同類型的化學(xué)結(jié)構(gòu)

多萜醇的結(jié)構(gòu)見圖1-2。通過比較植物聚戊烯醇和體內(nèi)多萜醇的結(jié)構(gòu)可以看出，多萜醇的α末端是以飽和的形式存在的，其中PP樺木醇型和體內(nèi)多萜醇結(jié)構(gòu)最為接近，并可在體內(nèi)代謝成多萜醇及其酯，發(fā)揮藥理作用［5］。

圖1 -2 多萜醇（dolichol）的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 藥理作用

2.1 抗腫瘤作用 國內(nèi)有關(guān)植物聚戊烯醇抗腫瘤作用的研究主要集中于銀杏葉。王成章等［6-9］在銀杏葉聚戊烯醇（GP）抗腫瘤作用方面做了幾項(xiàng)研究，研究表明：①銀杏葉聚戊烯醇（GP）口服給藥能夠顯著地提高人腦瘤SF763、人肺腺瘤A549和艾氏腹水瘤EC小鼠的生命延長率。GP大于40 mg/kg對人肺腺瘤A549裸鼠具有明顯的抑制作用（P<0.05），最佳劑量為80 mg/kg，抑瘤率為82.2%（P<0.01）。② GP能促進(jìn)S180荷瘤小鼠腫瘤細(xì)胞凋亡，使S180荷瘤小鼠CD+4/CD+8比值接近正常小鼠，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的藥理作用。③銀杏葉聚戊烯醇聯(lián)合60CO放療Heps荷瘤鼠，可明顯提高60CO單獨(dú)放療Heps的抑瘤效果。研究以5、10和20 mg/kg不同劑量的銀杏葉聚戊烯醇分別聯(lián)合60CO放療Heps荷瘤鼠，并與60CO單獨(dú)放療Heps荷瘤鼠進(jìn)行對比，結(jié)果5、10和20 mg/kg的銀杏葉聚戊烯醇聯(lián)合60CO放療Heps荷瘤鼠，對Heps的抑瘤率分別為67.33%，60.96%和57.69%，都明顯高于60CO單獨(dú)

放療Heps荷瘤鼠的抑瘤率（54.58%），尤其低劑量的銀杏葉聚戊烯醇聯(lián)合60CO放療效果最好。④聚戊烯醇對EC荷瘤小鼠具有明顯的輔助化療和減毒增效作用。實(shí)驗(yàn)表明，外源性的GP毒性低（LD50大于20 g/kg），對腫瘤有較好的抑制作用，當(dāng)分別與CTX、PDD和5-Fu聯(lián)合化療EC荷瘤小鼠時(shí)，不僅能明顯提高它們的聯(lián)合化療率，而且可以減小CTX、PDD和5-Fu的劑量，從而起到減毒增效作用。李海濤等［10］采用MTT法，觀察聚物烯醇同系物對SGC-7901人胃癌細(xì)胞株、LoVo人結(jié)腸腺癌細(xì)胞株、Hela人宮頸癌細(xì)胞株的抑制作用，發(fā)現(xiàn)聚戊烯醇對這3種人腫瘤細(xì)胞的生長都有很好的抑制作用，并有一定的劑量和時(shí)間依賴性，最高抑制率達(dá)84.37%。聚戊烯醇同系物對腫瘤細(xì)胞均呈不同程度的抑制作用，其中以P-3成分對腫瘤細(xì)胞的抑制作用最顯著。孫磊［11］通過土豆碟抗凸瘤實(shí)驗(yàn)可初步驗(yàn)證銀杏葉聚戊烯醇具有一定的抗腫瘤活性。通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)銀杏葉聚戊烯醇對Hela和MCF-7細(xì)胞具有一定的抑制作用，當(dāng)藥物濃度為100 μg/ml、作用72 h時(shí)抑制率分別達(dá)到了70.1%、64.9%。丁香等［12］也同樣研究了銀杏葉聚戊烯醇同系物體外抑制MCF-7細(xì)胞增殖的作用，發(fā)現(xiàn)銀杏葉聚戊烯醇同系物P3為銀杏葉提取物抑制MCF-7增殖的活性成分，其作用機(jī)制與阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.2 提高免疫功能、抗病毒 王成章等［7］用不同劑量銀杏葉聚戊烯醇（GP）給正常小鼠和荷瘤小鼠灌胃，用碳粒廓清法分析正常小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能，結(jié)果表明，銀杏葉聚戊烯醇（GP）能提高正常小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能，增加Heps荷瘤小鼠胸腺指數(shù)和EC荷瘤小鼠脾指數(shù)，具有體液免疫作用；GP能提高荷瘤小鼠的CD19表達(dá)率，使荷瘤小鼠CD+4/CD+8比值接近正常小鼠，對荷瘤小鼠的細(xì)胞免疫起調(diào)節(jié)作用。Kozhevnikova等［13］研究發(fā)現(xiàn)聚戊烯醇磷酸酯可通過調(diào)節(jié)免疫功能，提高BHK-21 and P388D1細(xì)胞對鼠腦脊盆炎病毒VP3的抵抗作用，降低病毒的傳染力和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。

2.3 抗老年癡呆病等神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病 阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，AD的主要病理特征之一是在大腦皮層和海馬出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白（amyloid beta-protein，Aβ）聚積形成的老年斑。鄭光耀等［14］以 Aβ1-42誘導(dǎo) PC12細(xì)胞損傷建立 AD細(xì)胞模型，觀察馬尾松針葉聚戊烯醇對Aβ1-42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，結(jié)果表明馬尾松針葉聚戊烯醇能抑制Aβ1-42引起的細(xì)胞死亡和LDH滲漏，對Aβ1-42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷具有明顯的保護(hù)作用。在另一項(xiàng)研究中，他通過觀察馬尾松針葉聚戊烯醇對阿爾茨海默?。ˋD）模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響，結(jié)果顯示馬尾松針葉聚戊烯醇能明顯改善AD小鼠學(xué)習(xí)記憶的能力，表明馬尾松針葉聚戊烯醇對AD小鼠具有一定的防治作用［15］。Fedotova 等［16］研究結(jié)果顯示，用 Ropren（以云杉和松為原料的聚戊烯醇產(chǎn)品）處理能顯著提高由P淀粉多肽（25-35）誘導(dǎo)遺忘癥大鼠的非空間和空間認(rèn)知能力，說明Ropren 能夠緩解阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的認(rèn)知缺陷。基于以上研究，認(rèn)為Ropren可用于治療老年癡呆癥等神經(jīng)組織退化紊亂亂性疾病。

2.4 其他 于小鳳等［17］采用造血干細(xì)胞體外半固體培養(yǎng)法研究銀杏葉聚戊烯醇類化合物對造血功能的影響，結(jié)果表明銀杏葉聚戊烯醇類化合物對造血干細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)增殖作用。鄭光耀等［18］研究表明馬尾松針葉聚戊烯醇在體外和體內(nèi)具有明顯的抗氧化活性。馬尾松針葉聚戊烯醇能夠有效抑制大鼠肝勻漿和肝線粒體脂質(zhì)過氧化及肝線粒體腫脹程度，清除·OH、O2-·和 DPPH·半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為 34.87、27.13、58.23 mg/L，并能增強(qiáng)大鼠血清、肝臟和心臟中SOD、GSH－Px活性和降低 MDA 含量（P ＜0.05）。鄭光耀等［19］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)馬尾松針葉聚戊烯醇（20，40 mg/kg）能降低 CCl4損傷所致大鼠血清中ALT、AST活性的升高，對肝細(xì)胞水樣變性、脂肪變性及壞死、纖維結(jié)締組織增生和炎性細(xì)胞浸潤都有不同程度的減輕，具有一定的降酶、保肝作用。呂中明等［20］將銀杏葉聚戊烯醇摻入基礎(chǔ)飼料中喂養(yǎng)大鼠90 d，各劑量組大鼠的體重增重、總攝食量和食物利用率與對照組相比，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），表明銀杏葉聚戊烯醇對大鼠的生長發(fā)育無明顯影響；但對大鼠的TG和CHO有一定的影響，可能與銀杏葉的調(diào)節(jié)血脂作用有關(guān)，推測銀杏葉聚戊烯醇可能也有一定的輔助降血脂作用。

3 應(yīng)用及展望

目前植物聚戊烯醇制劑的藥物開發(fā)已成為國際上的研究熱點(diǎn)，有很好的應(yīng)用前景。俄羅斯和拉脫維亞醫(yī)科院利用針葉聚戊烯醇開發(fā)的“Ropren”制劑，用于免疫功能、護(hù)肝、多發(fā)性硬化癥、抗肝炎病毒和艾滋病毒以及輔助化療白血病等方面，藥效明顯［21］。俄羅斯利用針葉聚戊烯醇開發(fā)成噴霧劑，可預(yù)防和治療流感［22-23］。植物聚戊烯醇與動(dòng)物臟器中所含多萜醇結(jié)構(gòu)相似，在體內(nèi)中能夠代謝為多萜醇，具有生理和藥效作用，在保健食品和新藥的開發(fā)方面具有巨大潛力。因此，進(jìn)一步提高植物聚戊烯醇的提取率，針對植物聚戊烯醇不同的藥理活性，有望開發(fā)出更多的新產(chǎn)品。

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