左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜增生癥的臨床及內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)研究

劉 惠 溫 菁

大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧大連 16000

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜增生癥的臨床及內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)研究

劉 惠 溫 菁

大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧大連 16000

目的該研究旨在探討左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）治療子宮內(nèi)膜增生癥對子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)改變的意義。方法收集該院2012年7月—2014年7月收治的45例子宮內(nèi)膜增生癥患者，行LNG-IUS治療。分別于治療第3、6、12月行超聲檢測、診斷性刮宮術(shù)，觀察患者月經(jīng)量改變情況、子宮內(nèi)膜厚度的變化及病理改變，并對病理標(biāo)本進(jìn)行電鏡觀察，了解子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)變化情況。結(jié)果LNG-IUS治療可使月經(jīng)量明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），子宮內(nèi)膜厚度降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后電鏡表現(xiàn)為：內(nèi)膜上皮纖毛細(xì)胞間隙增寬，胞內(nèi)可見核碎片，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，線粒體腫脹，嵴消失。分泌細(xì)胞數(shù)量較治療前明顯減少，微絨不發(fā)達(dá)，細(xì)胞核碎片狀改變。間質(zhì)細(xì)胞變大，細(xì)胞器豐富，核大，常染色質(zhì)豐富，呈蛻膜樣細(xì)胞。結(jié)論LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜增生癥是安全有效的。

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)；子宮內(nèi)膜增生癥；超微結(jié)構(gòu)

子宮內(nèi)膜增生癥是一種常見的婦科疾病，與子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)，多見于50～60歲婦女[1]。臨床表現(xiàn)為子宮異常出血，月經(jīng)紊亂、不孕等[2]。治療方法多采用藥物或手術(shù)。藥物治療方面多應(yīng)用口服孕激素炔諾酮，其能改善異常出血及月經(jīng)紊亂等現(xiàn)象，然而長期口服炔諾酮，并不能完全使異常增生子宮內(nèi)膜正常化，反而出現(xiàn)肝功能異常[3]。手術(shù)治療多數(shù)年輕患者無法接受。LNGIUS為一種新型的宮內(nèi)節(jié)育器，它含有52 mg左炔諾孕酮，放置宮腔以20 ug/d的劑量釋放。有文獻(xiàn)報道[4]，LNG-IUS可逆轉(zhuǎn)病理性子宮內(nèi)膜增生。該研究重點研究LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜增生癥的臨床表現(xiàn)及內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)改變。收集該院2012年7月—2014年7月收治的45例子宮內(nèi)膜增生癥患者，行LNG-IUS治療?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取因不規(guī)則陰道流血就診，彩超提示子宮內(nèi)膜增厚的患者，行診斷性刮宮確診為子宮內(nèi)膜增生癥45例。其中單純性增生18例，復(fù)雜性增生18例，不典型增生9例，年齡26～44歲，平均（40.74±6.67）歲，體重（46.49±2.45）kg，體重指數(shù)（BMI）22.0± 1.5。以上患者在放置LNG-IUS前3個月均未接受過內(nèi)分泌治療，并排除凝血功能異常、乳腺疾病及其他婦科合并癥，無內(nèi)外科嚴(yán)重并發(fā)癥及置宮內(nèi)節(jié)育器禁忌證，均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 放置LNG-IUS 放置前行血常規(guī)、肝腎功、彩超檢查。由同一名醫(yī)師置入。置環(huán)過程均順利。

1.2.2 隨訪及觀察指標(biāo) 放置后第3、6、12個月月經(jīng)周期的卵泡期，行陰道超聲觀察其子宮內(nèi)膜厚度，PBAC法測月經(jīng)量，并行診斷性刮宮，同時取子宮內(nèi)膜送病理檢查，病理標(biāo)本行光鏡及電鏡檢查。

1.2.3 光鏡及電鏡觀察 刮宮組織經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)石蠟切片，HE染色，光鏡觀察。經(jīng)2.5%戊二醛固定，1%鋨酸后固定，812樹脂包埋，半薄切片定位，制作60 nm厚超薄切片，鈾鉛雙重染色，JEOL日本電子JEM-1200EX型電子顯微鏡下觀察

1.3 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 放置LNG-IUS前后月經(jīng)量PBAC評分及子宮內(nèi)膜厚度變化

在放置LNG-IUS后3個月進(jìn)行隨訪，以上患者的月經(jīng)量明顯減少，其中21例（46.7%）為不規(guī)則陰道流血；6個月后隨訪，不規(guī)則出血患者明顯減少，為9例（20%），其中1例閉經(jīng)；12個月后隨訪，閉經(jīng)患者增至18例（40%）。詳見表1。

表1 放置LNG-IUS前后月經(jīng)量PABC評分及子宮內(nèi)膜厚度

2.2 放置LNG-IUS后子宮內(nèi)膜病理改變

隨治療時間延長，子宮內(nèi)膜呈分泌期子宮內(nèi)膜改變：子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量明顯減少，腺腔縮小，腺體發(fā)育不完全，腺上皮呈低柱狀或立方狀，間質(zhì)明顯蛻膜樣變。詳見表2。

表2 放置LNG-IUS后子宮內(nèi)膜的病理變化

2.3 電鏡掃描表現(xiàn)

子宮內(nèi)膜增生癥電鏡表現(xiàn)為：內(nèi)膜上皮，纖毛細(xì)胞增加，呈簇狀或雪花狀分布，纖毛長而直，可將分泌細(xì)胞遮蓋，分泌細(xì)胞飽滿，排列規(guī)則、整齊，微絨毛發(fā)達(dá)，核大而圓，常染色質(zhì)明顯，細(xì)胞器較少，間質(zhì)較豐富，無明顯腫脹（見圖1）。

圖1 子宮內(nèi)膜增生癥電鏡表現(xiàn)

放置LNG-IUS后子宮內(nèi)膜表現(xiàn)為：3個月時細(xì)胞較前略有皺縮，增殖不盛活躍，子宮內(nèi)膜有少量上皮細(xì)胞出現(xiàn)核固縮，細(xì)胞表面微絨毛較前減少。纖毛細(xì)胞較前略有減少，纖毛變短。分泌細(xì)胞改變不甚明顯（見圖2）。

圖2 放置LNG-IUS 3個月后子宮內(nèi)膜表現(xiàn)

6個月：內(nèi)膜上皮，纖毛細(xì)胞的間隙增大，較多細(xì)胞核不多形性，染色質(zhì)邊集現(xiàn)象，核膜不完整，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有擴(kuò)張，脫顆粒現(xiàn)象，線粒體可見腫脹，糖原減少，基底膜不完整。分泌細(xì)胞數(shù)量較治療前減少，微絨毛欠發(fā)達(dá)，核質(zhì)呈小塊狀（見圖3）。

圖3 放置LNG-IUS 6個月后子宮內(nèi)膜表現(xiàn)

12個月：內(nèi)膜上皮，纖毛細(xì)胞間隙進(jìn)一步增寬，胞內(nèi)可見核碎片，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，明顯脫顆?，F(xiàn)象，線粒體腫脹，糖原明顯減少，基底膜不完整，可見凋亡小體。分泌細(xì)胞數(shù)量較治療前明顯減少，微絨不發(fā)達(dá)，較多細(xì)胞核碎片狀改變。間質(zhì)細(xì)胞增大，核大，常染色質(zhì)較豐富，細(xì)胞界限清楚，呈蛻膜樣變（見圖4）。

圖4 放置LNG-IUS 12個月后子宮內(nèi)膜表現(xiàn)

3 討論

3.1 LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜增生癥的臨床意義

該研究中45例患者，使用LNG-IUS均出現(xiàn)月經(jīng)量減少，40%患者出現(xiàn)閉經(jīng)；3個月隨診子宮內(nèi)膜厚度明顯減小,月經(jīng)量PABC評分：（72.6±12.2），子宮內(nèi)膜厚度：（10.21±2.88）；6個月復(fù)查子宮內(nèi)膜活檢多數(shù)病例提示子宮內(nèi)膜腺體明顯萎縮，間質(zhì)細(xì)胞蛻膜樣變，說明宮腔高濃度孕激素可拮抗雌激素，降低子宮內(nèi)膜增生的水平，月經(jīng)量PABC評分：（42.6±19.1），子宮內(nèi)膜厚度：（6.99±2.01）。12個月復(fù)查子宮內(nèi)膜活檢，所有病例子宮內(nèi)膜腺體明顯萎縮，間質(zhì)蛻膜化，無增生性內(nèi)膜，完全逆轉(zhuǎn)了病理性子宮內(nèi)膜增生，月經(jīng)量PABC評分（22.8±9.4），子宮內(nèi)膜厚度：（5.42± 1.42）。在該研究隨訪的病理中顯示：放置3個月部分病例即可逆轉(zhuǎn)正常，隨著放置時間延長大部分病例基本逆轉(zhuǎn)正?；?。單純增生和復(fù)雜增生的子宮內(nèi)膜均未繼續(xù)增生發(fā)生非典型增生。

3.2 LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜增生癥對子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)的改變

子宮內(nèi)膜纖毛細(xì)胞及微絨毛細(xì)胞的數(shù)量與發(fā)育程度，可標(biāo)明雌激素水平，過長增生的內(nèi)膜腺體表面分泌細(xì)胞與纖毛細(xì)胞的比例增大和微絨毛及纖毛的高度發(fā)達(dá)，而孕酮可以抑制微絨毛，纖毛的生長，雌激素可使內(nèi)膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞器豐富，是細(xì)胞功能增強。

通過透射電鏡觀察放置LNG-IUS后子宮內(nèi)膜細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，放置3月后可見內(nèi)膜細(xì)胞的增殖明顯受到抑制，6月后觀察到LNG-IUS在誘導(dǎo)內(nèi)膜形態(tài)萎縮的同時并促進(jìn)其凋亡。12月后，可見較多細(xì)胞核碎片，凋亡小體亦可見。宮腔內(nèi)放置 LNGIUS后，腺體纖毛細(xì)胞減少，細(xì)胞表面纖毛減少，上皮細(xì)胞微絨毛減少，不整，出現(xiàn)低雌激素影響的表現(xiàn)，明顯抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)增生過長的子宮內(nèi)膜。該研究表明LNG-IUS對于治療子宮內(nèi)膜增生癥是一種長效、簡便、安全的方法。

[1]Gultekin M,Dogan NU,Aksan G,Ozgul N.Management of endometrial hyperplasia[J].Minerva Ginecol，2010（62）:433-445.

[2]Anastasiadis PG,Skaphida PG,Koutlaki NG,Galazios GC,Tsikouras PN,Liberis VA.Descriptive epidemiology of endometrial hyperplasia in patients with abnormal uterine bleeding[J].Eur J Gynaecol Oncol,2000（21）:131-134.

[3]Gunderson CC,Fader AN,Carson KA,Bristow RE.Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma:a systematic review[J].Gynecol Oncol，2012，125:477-482.

[4]Lee SY,Kim MK,Park H,Yoon BS,Seong SJ,Kang JH,et al.The effectiveness of levonorgestrel releasing intrauterine system in the treatment of endometrial hyperplasia in Korean women[J].J Gynecol Oncol，2010（21）:102-105.

Clinical and ultrastructural studies of endometrial levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of endometrial hyperplasia

LIU HuiWEN Jing
Affiliated Zhongshan hospital of Dalian university,Dalian，Liaoning 116000 China

ObjectiveThis study aimed to investigate the levonorgestrel-releasing intrauterine system(LNG-IUS)Endometrial hyperplasia of the endometrium ultrastructural changes in treatment.MethodsThe patients in our hospital,OK LNG-IUS treatment of 45 cases of endometrial hyperplasia.3,6,12 months of treatment,respectively ultrasound testing,diagnostic curettage,menstrual flow was observed in patients with change,a change in endometrial thickness and pathology,and pathology specimens electron microscopy to understand the endometrium Supermicro structural changes.The results:LNG-IUS treatment can significantly reduce (P<0.05)menstrual flow,endometrial thickness lower(P<0.05),the performance of electron microscopy after treatment:ciliated epithelial cells lining the gap widened,intracellular visible nuclear debris,endoplasmic reticulum,mitochondria swelling,cristae disappear.Compared with the number of secretory cells before treatment significantly reduced micro velvet underdeveloped,fragmented nuclei change.Mesenchymal cells become large,rich organelles,nuclear,rich euchromatin,was decidua-like cells.ConclusionLNG-IUS treatment of endometrial hyperplasia is safe and effective.

Levonorgestrel releasing intrauterine system；Endometrial hyperplasia；Ultrastructure

R473.5

A

1674-0742（2015）03（a）－0139-02

2014-12-05）

劉惠（1987.8-），女，遼寧大連人，碩士研究生在讀，研究方向：婦科內(nèi)分泌。

溫菁（1962.4-），女，學(xué)士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：婦科內(nèi)分泌。