基于投影尋蹤模型評價當(dāng)歸藥材質(zhì)量

顧志榮， 張亞亞， 王亞麗*， 孫宇靖

（1.甘肅中醫(yī)學(xué)院科研實驗中心，甘肅蘭州730000；2.甘肅中醫(yī)學(xué)院當(dāng)歸研究所，甘肅蘭州730000）

基于投影尋蹤模型評價當(dāng)歸藥材質(zhì)量

顧志榮1，2， 張亞亞2， 王亞麗1，2*， 孫宇靖1，2

（1.甘肅中醫(yī)學(xué)院科研實驗中心，甘肅蘭州730000；2.甘肅中醫(yī)學(xué)院當(dāng)歸研究所，甘肅蘭州730000）

目的以投影尋蹤模型建立當(dāng)歸藥材的質(zhì)量評價方法。方法以甘肅及云南產(chǎn)75批當(dāng)歸為樣本集，當(dāng)歸中的阿魏酸、正丁基苯酞、正丁烯基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、亞油酸、揮發(fā)油、醇浸出物，以及Fe、Zn、Mn、Mg、Ca、Na和K等元素的質(zhì)量分數(shù)為指標集，采用DPSV 7.0.5數(shù)學(xué)軟件構(gòu)建投影尋蹤評價模型。結(jié)果各評價指標對當(dāng)歸質(zhì)量的貢獻程度為揮發(fā)油＞醇溶性浸出物＞Z-藁本內(nèi)酯＞阿魏酸＞正丁烯基苯酞＞正丁基苯酞＞Fe＞亞油酸＞Ca＞Zn＞Mn＞Mg＞K＞Na。結(jié)論基于投影尋蹤模型得到的當(dāng)歸藥材質(zhì)量評價結(jié)果與實際情況較為相符。

當(dāng)歸；投影尋蹤；質(zhì)量評價

在中藥質(zhì)量評價中，應(yīng)用現(xiàn)代儀器分析技術(shù)往往會得到海量、多維的數(shù)據(jù)信息，如何對這些數(shù)據(jù)進行科學(xué)有效地分析、建模及利用，是現(xiàn)代中藥質(zhì)量評價的核心內(nèi)容之一［1］。投影尋蹤 （projection pursuit，PP）是美國科學(xué)家Kruskal提出的一種適用于高維、非線性、非正態(tài)分布數(shù)據(jù)處理的新興統(tǒng)計學(xué)建模方法，是統(tǒng)計學(xué)、應(yīng)用數(shù)學(xué)及計算機科學(xué)的交叉學(xué)科［2］。該法集特質(zhì)提取與數(shù)據(jù)壓縮于一體，具有數(shù)學(xué)意義清晰、模型穩(wěn)健性好、抗干擾能力強和準確度高等優(yōu)點，而且便于對評價指標和樣本進行重要性的優(yōu)劣排序以及分類研究［3］，目前已在農(nóng)業(yè)［4］、 水文［5］、 礦業(yè)［6］、 經(jīng)濟學(xué)［7］、 地理學(xué)［8］以及環(huán)境科學(xué)［9］等諸多領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，并取得了良好的效果，但其在中藥研究領(lǐng)域的應(yīng)用研究則未見相關(guān)報道。本研究首先介紹PP模型的原理和建模方法，然后以當(dāng)歸藥材的綜合質(zhì)量評價為例進行案例分析，以期為中藥綜合質(zhì)量評價提供一種新的方法與思路。

1 PP數(shù)學(xué)模型的原理與建模方法

1.1 PP數(shù)學(xué)模型的原理 PP數(shù)學(xué)模型的實質(zhì)是利用計算機技術(shù)，通過把高維數(shù)據(jù)投影到低維的子空間，尋找能夠反映原來高維數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)或特征的投影，然后在低維空間研究數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)與特征，從而達到分析與研究高維數(shù)據(jù)的目的［2］。

1.2 PP數(shù)學(xué)模型的建模方法［5-7，9］

1.2.1 建立評價矩陣 設(shè)待評價樣本集的樣本容量為n，評價指標集 （變量）的指標個數(shù)為p，第i個樣本的第j個評價指標值為x*ij（i=1，2，…，n；j=1，2，…，p），則所有待評價樣本的全部指標數(shù)據(jù)可以用n×p的矩陣X*表示：

1.2.2 無量綱化處理 當(dāng)各評價指標的量綱不同時，需對其進行無量綱化處理。對數(shù)值越大越優(yōu)的評價指標及數(shù)值越小越優(yōu)的指標分別按式 （2）和式 （3）進行處理：

式中：max( x*j)、min( x*j)分別為第j個指標的最大值和最小值。

由此得到無量綱化的n×p的標準化評價矩陣X：

1.2.3 線性投影 投影尋蹤分析能夠最大程度地反映數(shù)據(jù)特征和充分挖掘數(shù)據(jù)信息的最優(yōu)投影方向，從而實現(xiàn)數(shù)據(jù)降維，其實質(zhì)是把p維數(shù)據(jù){xij}（i=1，2，…，n；j=1，2，…，p）綜合成1維向量a= {a1，a2，a3，…，ap}投影方向的投影值zi：

1.2.4 構(gòu)造投影目標函數(shù) 根據(jù)分類原則，投影值的分布特征應(yīng)盡可能滿足下列要求：局部投影點應(yīng)盡可能密集，最好凝聚成若干點團；整體投影點團之間應(yīng)盡可能散開，即應(yīng)使p維數(shù)據(jù)在1維空間散布的類間距離Sz和類內(nèi)密度Dz同時取得最大值，由此將投影目標函數(shù)表示為類間距離和類內(nèi)密度的乘積：

式中：Sz為投影特征值zi的標準差，也稱類間距離；Dz為投影特征值zi的局部密度，也稱類內(nèi)密度。Sz和Dz分別按式 （7）、式 （8）計算：

式中：Ez為序列 {zii=1，2，3，…，n }的平均值。

式中：R為局部密度窗口半徑，其取值的原則是既要使包含在窗口內(nèi)的投影點的平均個數(shù)不能太少，避免滑動平均偏差太大，又不能使它隨著樣本容量n的增大而增加太高，在實際運算中取R=α·Sz，α依據(jù)投影點zi在區(qū)域間的分布情況進行適當(dāng)調(diào)整，可取0.1，0.01，0.001等，多取0.1；rij= zi-zj，表示樣本之間的距離；ut為單位階躍函數(shù)，當(dāng)t≥0時，其值為1；當(dāng)t＜0時，其值為0。

1.2.5 優(yōu)化投影目標函數(shù)，確定最佳投影方向

不同的投影方向反映不同的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)特征，最佳投影方向即為最大可能地暴露高維數(shù)據(jù)某類特征結(jié)構(gòu)的投影方向。對于給定的樣本集指標值，投影目標函數(shù)Q（a）只隨投影方向的變化而變化，因此，在一定的約束條件（s.t.）下，可運用目標函數(shù)最大化對其進行優(yōu)化，由此估計最佳投影方向。最大化目標函數(shù)為：

式 （9）是一個以aj為優(yōu)化變量的復(fù)雜非線性優(yōu)化問題，目前matlab、R、DPS等數(shù)學(xué)軟件中的相應(yīng)模塊能夠?qū)崿F(xiàn)投影目標函數(shù)的優(yōu)化。

1.2.6 建立PP評價模型 由式（9）求得最佳投影方向a*j，將a*j取值進行大小排列，可以得到各評價指標對樣本貢獻程度大??；將a*j代入式 （5）求得各樣本的最佳投影值z*j，將z*j進行大小排列，可以得到各樣本的優(yōu)劣排序。

2 案例分析

2.1 樣本集來源 當(dāng)歸采集自甘肅及云南的14個縣級主產(chǎn)區(qū)，共75批，經(jīng)甘肅中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院晉玲教授鑒定為Angelica sinensis（Oliv.）Diels，樣本信息見表1。將藥材洗凈，陰干，粉碎后過50目篩，冷凍保存。

表1 當(dāng)歸樣本信息Tab.1 Sample information of Angelica sinensis

2.2 評價指標體系的構(gòu)建 本研究從有機成分與無機元素兩個方面構(gòu)建當(dāng)歸藥材質(zhì)量評價的指標體系。當(dāng)歸主要藥效成分為揮發(fā)油與有機酸［10］，因此選擇正丁基苯酞、正丁烯基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯等當(dāng)歸揮發(fā)油中的主要成分，阿魏酸、亞油酸等當(dāng)歸有機酸中的主要成分，以及揮發(fā)油提取率、醇溶性浸出物含量作為當(dāng)歸有機成分的評價指標；選取對人體有益的無機元素Zn、Mn、Fe、Mg、Ca、Na及K作為無機元素的評價指標。

2.3 指標集數(shù)據(jù)的獲取 采用RP-HPLC-DAD（高效液相色譜）同時測定并計算樣本中阿魏酸（x1）、正丁基苯酞 （x2）、正丁烯基苯酞 （x3）、Z-藁本內(nèi)酯 （x4）以及亞油酸 （x5）的質(zhì)量分數(shù)；按 《中國藥典》2010年版一部附錄X D項下乙法［11］測定揮發(fā)油提取率 （x6）；按 《中國藥典》2010年版一部附錄X A醇溶性浸出物測定法項下熱浸法［11］測定當(dāng)歸醇溶性浸出物含量 （x7）；采用AAS（原子吸收光譜）測定樣本中Zn（x8）、Fe（x9）、Mn（x10）、Mg（x11）、Ca（x12）、Na（x13）及K（x14）的質(zhì)量分數(shù)，由此得到中藥當(dāng)歸質(zhì)量評價的指標集數(shù)據(jù)，見表2。

表2 當(dāng)歸質(zhì)量評價指標集數(shù)據(jù)Tab.2 Data of index set of quality evaluation of Angelica sinensis

續(xù)表2

2.4 PP模型的建立與分析

2.4.1 PP模型建立的方法 隨機選取23批當(dāng)歸樣本 （占樣本總數(shù)30%）作為模型的驗證集（Validation set，簡寫為V），其余52批樣本（占樣本總數(shù)70%）作為校正集（Calibration set，簡寫為C），以校正集樣本建立PP模型，對所建模型進行保存，然后以驗證集樣本對模型的泛化能力及穩(wěn)健性進行驗證。將當(dāng)歸質(zhì)量評價的指標集數(shù)據(jù)（表2）導(dǎo)入DPS V 7.0.5數(shù)學(xué)軟件中，選擇“數(shù)據(jù)規(guī)格化”進行無量綱化處理，選中校正集數(shù)據(jù)，然后選擇 “投影尋蹤綜合評價法”功能，取局部密度控制參數(shù)α為0.10。

2.4.2 最佳投影方向分量值的確定 按“2.4.1”項運行后得出14個評價指標的最佳投影方向分量值為a*=（0.357 0，0.280 1，0.296 5，0.365 2，0.209 9，0.389 7，0.381 9，0.190 2，0.275 6，0.175 3，0.148 5，0.198 7，0.074 2，0.145 4）。最佳投影方向分量值代表了相應(yīng)各指標的權(quán)重，實際反映出各評價指標對當(dāng)歸藥材質(zhì)量的貢獻程度。14個評價指標對當(dāng)歸藥材質(zhì)量的貢獻程度由大到小排序為揮發(fā)油提取率＞醇溶性浸出物＞Z-藁本內(nèi)酯 ＞阿魏酸＞正丁烯基苯酞＞正丁基苯酞＞Fe＞亞油酸＞Ca＞Zn＞Mn＞Mg＞K＞Na。

2.4.3 PP模型的驗證及分析 根據(jù)最佳投影方向的分量值a*，由式 （5）求得校正集樣本的最佳投影值z*，然后選中驗證集數(shù)據(jù)，執(zhí)行所建模型，求得驗證集樣本的最佳投影值z*，結(jié)果見圖1。由圖1可見，投影值（Projection value）在45～55之間的樣本共有37批，其中校正集樣本25批，驗證集樣本12批，投影值在35～45之間的樣本共有23批，其中校正集樣本17批，驗證集樣本6批，投影值在25～35之間的樣本共有15批，其中校正集樣本10批，驗證集樣本5批，驗證集樣本與校正集樣本的批次及投影值的分布相一致。對樣本的最佳投影值z*按集內(nèi)與整體分別進行大小排列，得到各樣本的優(yōu)劣排序，見表3?？芍?，校正集樣本中，排名在前26名內(nèi)的樣本甘肅岷縣產(chǎn)有11批，渭源縣產(chǎn)有3批，宕昌縣產(chǎn)有4批，漳縣產(chǎn)有2批，武都縣產(chǎn)有1批，分別占集內(nèi)各自產(chǎn)地樣本總數(shù)的 84.6%、37.5%、80.0%、28.6%及20.0%，集內(nèi)云南產(chǎn)3批當(dāng)歸樣本排名均在前26名內(nèi)。驗證集樣本中，排名在前12名內(nèi)的當(dāng)歸樣本甘肅岷縣產(chǎn)有6批，渭源縣產(chǎn)有2批，漳縣產(chǎn)有2批，武都縣產(chǎn)有2批，分別占集內(nèi)各自產(chǎn)地樣本總數(shù)的85.7%、100%、66.7%及100%?？梢姡Ｕc驗證集分析結(jié)果一致，兩者均表明甘肅岷縣、渭源縣、宕昌縣、武都縣、漳縣以及云南產(chǎn)當(dāng)歸樣本的投影值較大，質(zhì)量較好。上述分析共同表明，該模型的泛化能力及穩(wěn)健性較好。

對所有當(dāng)歸樣本進行整體分析，可知投影值排名在前37名的樣本中，岷縣產(chǎn)有17批，渭源縣產(chǎn)有6批，漳縣產(chǎn)有4批，宕昌縣產(chǎn)有4批，武都縣產(chǎn)有3批，分別占各自產(chǎn)地樣本總數(shù)的85.0%、60.0%、40.0%、57.1%與60.0%，云南產(chǎn)4批當(dāng)歸樣本排名均在前37名，這些產(chǎn)地的當(dāng)歸樣本的平均投影值較大，質(zhì)量較好，這樣的排序與當(dāng)歸藥材的道地性內(nèi)涵及產(chǎn)地實際情況相符。各產(chǎn)地當(dāng)歸樣本的平均投影值 （見圖2）與上述分析結(jié)果一致。

圖1 校正集與驗證集樣本的投影值分布圖Fig.1 Projection value distribution of calibration set and validation set

表3 樣本集投影值及排名Tab.3 Projection value and rank of sample set

圖2 各產(chǎn)地當(dāng)歸樣本的平均投影值Fig.2 Average projection value of samples froMdifferent grow ing areas

3 討論

基于投影尋蹤法的中藥質(zhì)量評價模型可將高維的指標數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化到低維，實現(xiàn)了多層次、多角度的中藥質(zhì)量綜合評價。該模型不依賴于人為的等級判別標準，由于其最佳投影方向是通過模型優(yōu)化獲得的，因此客觀性強，能更好地反映不同評價指標對中藥質(zhì)量的貢獻差異，克服了一般評價方法中權(quán)值存在較大主觀性的問題。利用該方法可以在影響中藥質(zhì)量的眾多因素中識別和優(yōu)選主要因素，減少綜合評價的工作量以及次要因素對其結(jié)果的影響。經(jīng)驗證，本實驗所建的中藥質(zhì)量評價PP模型泛化能力較強，穩(wěn)健性較好，校正集與驗證集樣本的投影值分布均勻，兩者所得結(jié)論相一致。但也應(yīng)注意到，該模型在實際運用中應(yīng)盡量增加校正集樣本容量，擴大評價的藥材產(chǎn)地，使模型的泛化能力及穩(wěn)健性進一步增強，增加實用性。

各評價指標對當(dāng)歸藥材質(zhì)量的貢獻程度為：揮發(fā)油提取率＞醇溶性浸出物＞Z-藁本內(nèi)酯＞阿魏酸＞正丁烯基苯酞＞正丁基苯酞＞Fe＞亞油酸＞Ca＞Zn＞Mn＞Mg＞K＞Na。以上結(jié)果表明，有機成分對當(dāng)歸質(zhì)量的貢獻程度總體大于無機元素，而且Fe元素的貢獻程度大于其他無機元素，這與當(dāng)歸防病治病的最主要活性成分為有機成分及Fe元素的事實一致。揮發(fā)油提取率與醇溶性浸出物含量是貢獻程度最大的指標，反映了當(dāng)歸藥材中有機酸類、苯酞類以及內(nèi)酯類等多種有效部位，也是《中國藥典》2010年版規(guī)定的當(dāng)歸綜合質(zhì)量評價的主要考察指標。阿魏酸是當(dāng)歸活血、調(diào)經(jīng)、止痛的主要活性成分［12］，也是 《中國藥典》2010年版規(guī)定的當(dāng)歸質(zhì)量控制的主要特征指標［11］；Z-藁本內(nèi)酯在當(dāng)歸揮發(fā)油中含有量最高，其次為正丁烯基苯酞及正丁基苯酞，其中Z-藁本內(nèi)酯是評價當(dāng)歸揮發(fā)油及當(dāng)歸藥材重要的指標之一［13］；Fe元素與當(dāng)歸的補血作用密切相關(guān)［14］。校正集與驗證集分析結(jié)果均表明，甘肅岷縣、渭源縣、宕昌縣、武都縣、漳縣以及云南產(chǎn)當(dāng)歸樣本的投影值較大，質(zhì)量較好，這與當(dāng)歸藥材的道地性內(nèi)涵及產(chǎn)地實際情況相符，對支持 “岷歸” （指甘肅岷山一帶所產(chǎn)當(dāng)歸）和 “云歸”（指云南一帶所產(chǎn)當(dāng)歸）作為道地藥材具有很大的意義和價值。

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Quality evaluation of Angelica sinensis based on projection pursuitmodel

GU Zhi-rong1，2， ZHANG Ya-ya2， WANG Ya-li1，2*， SUN Yu-jing1，2

（1.Center of Scientific Experiment，Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China；2.Institute of Angelica sinensis，Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China）

AIMTo use projection pursuitmodel to evaluate the quality of Angelica sinensis.METHODSSeventy-five batches of Angelica sinensis growing in Gansu and Yunnan Province were collected and builtof a sample set，the contents of ferulic acid，3-butylphthalide，Z-butylidenephthalide，Z-ligustilide，linolic acid，volatile oil，

Angelica sinensis；projection pursuit；quality evaluation

R282.6

：A

：1001-1528（2015）05-1025-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.05.022

2014-06-12

國家自然科學(xué)基金 （30960037）；甘肅省發(fā)改委戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)和產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究與開發(fā)專項項目 （2011）；甘肅中醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新基金項目 （CX2014-06）

顧志榮（1988—），男，碩士，研究方向為中藥分析和質(zhì)量控制。Tel：13519311935，E-mail：sanxincao92@sina.com

*通信作者：王亞麗 （1963—），女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向為中藥分析和化學(xué)計量學(xué)研究。E-mail：cnwy11166@hotmail.comand ethanolic extract coupled with the inorganic element contents of Fe，Zn，Mn，Mg，Ca，Na and K were composed of index set，and DPSV 7.0.5 statistics softwarewas employed to establish the projection pursuitmodel of quality evaluation.RESULTSThe results showed that the contribution degree of evaluation index to the quality of Angelica sinensis ranked in descending order，volatile oil＞ethanolic extract＞Z-ligustilide＞ferulic acid＞Z-butylidenephthalide＞3-butylphthalide＞Fe＞linolic acid＞Ca＞Zn＞Mn＞Mg＞K＞Na.CONCLUSIONThe quality evaluation result based on established projection pursuitmodel is in line with actual situation of Angelica sinensis.