肺癌相關抗原CYFRA21＿1、NSE在健康體檢職業(yè)人群的分布情況分析①

劉義，陳小良

（廣東省深圳市光明新區(qū)疾病預防控制中心，廣東 深圳 518106 E－mail：894365439＠qq.com）

全國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，中國每年新增癌癥病例約350萬，其中250萬人因此死亡，腫瘤已成為我國城市和農村居民死亡的第一、二位原因［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，超過30%的惡性腫瘤可以通過改變危險因素暴露而避免的，另外絕大部分惡性腫瘤可以通過早發(fā)現(xiàn)、早治療而根治［2］。隨著腫瘤研究的深入，腫瘤相關標志物發(fā)現(xiàn)日漸增多，并部分形成相關的篩查／篩檢體系且已經進行人群運用。盡管如此，由于人群差異，篩查結果變化較大。本研究通過對職業(yè)人群健康體檢過程中開展的肺癌相關抗原細胞角蛋白19 片 段（CYFRA21＿1）、神 經 元 特 異 性 烯 醇 化 酶（NSE）檢查結果分析，并對異常結果個體的復查、確診結果進行追蹤隨訪，在了解其人群分布的同時，明確其檢查意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 為2014年1月～12月轄區(qū)內年度健康體檢的機關、企事業(yè)單位職業(yè)人群，排除體檢之前已經確診為惡性腫瘤患者。

1.2 研究方法 真空促凝管抽取清晨空腹血5 ml，30min內分離血清，采用CYFRA21＿1試劑盒和NSE試劑盒于羅氏2010電化學發(fā)光免疫分析儀進行檢測，6h 內完成；試劑盒和質控液均在有效期內。CYFRA21＿1試劑盒檢測值正常值參考范圍為＜3.3ng／ml，NSE試劑盒正常值參考范圍為＜16.3ng／ml。篩查結果異常者，通知其復診進行肺癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、轉移性精原細胞癌、黑色素瘤、胰腺內分泌瘤等排查，并追蹤結果。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用Excel 2003建立數(shù)據(jù)庫，運用SAS 9.0 對數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計分析、正態(tài)檢驗（Kolmogorov－Smirnova 統(tǒng) 計 法）、秩 和 檢 驗 和Spearman秩相關分析等。

2 結果

2.1 研究對象一般情況 共調查2 311名健康體檢的機關、企事業(yè)單位職業(yè)人員，男女比為1∶1.86，年齡不服從正態(tài)分布（DK－S＝0.10，P ＜0.01），中位數(shù)為33歲（男性38歲，女性32歲），最大值與最小值分別為60歲（男性60歲，女性60歲）和19歲（男性22歲，女性19歲）。

2.2 CYFRA21＿1、NSE分布情況 研究對象的CYFRA21＿1（DK－S＝0.09，P ＜0.01）、NSE（DK－S＝0.09，P ＜0.01）不呈正態(tài)分布，中位數(shù)分別為1.92 ng／ml和12.51ng／ml；最大值分別為28ng／ml和73.42ng／ml，最小值分別為0ng／ml和1.06ng／ml；不同性別中CYFRA21＿1、NSE均不成正態(tài)分布，具體見表1；以及CYFRA21＿1（Z ＝－4.10，P ＜0.01）、NSE（Z ＝－9.03，P ＜0.01）在男女中的分布差異有統(tǒng)計學意義。

表1 不同性別NSE和CYFRA21＿1分布情況

年齡分組中，除了NSE的51～60歲組別中男［均數(shù)（13.55±2.96）ng／ml］、女［均數(shù)為（14.09±2.75）ng／ml］及總體［均數(shù)為（13.77±2.88）ng／ml］均呈正態(tài)分布之外，其他均不服從正態(tài)分布，具體見表2。不同性別NSE在≤30歲組（Z ＝－2.74，P ＝0.01）、31～40歲組（Z ＝－7.55，P ＜0.01）、40～50歲組（Z＝－4.22，P ＜0.01）分布差異有統(tǒng)計學意義，在51～60歲組（Z ＝－1.17，P ＝0.24）分布差異無統(tǒng)計學意義；而不同性別CYFRA21＿1在31～40歲組（Z ＝－4.00，P ＜0.01）、40～50 歲組（Z ＝－4.94，P ＜0.01）分布差異有統(tǒng)計學意義，在≤30 歲組（Z ＝－1.87，P ＝0.06）、51～60歲組（Z ＝－0.17，P ＝0.87）分布差異無統(tǒng)計學意義。

表2 不同年齡組NSE、CYFRA21＿1分布情況

2.3 年齡與CYFRA21＿1、NSE 相關性分析 除了總體上年齡與NSE統(tǒng)計相關外（rs＝0.08，P ＜0.01），各年齡組中均不存在統(tǒng)計相關；另外年齡與CYFRA21＿1在41～50歲組（rs＝0.11，P ＝0.02）和總體上（rs＝0.05，P ＝0.03）統(tǒng)計相關，而CYFRA21＿1與NSE除了在51～60歲組（rs＝0.04，P ＝0.75）不存在統(tǒng)計相關外，其他各年齡組和總體均相關，再進行性別分組后年齡、NSE、CYFRA21＿1之間的相關關系情況，見表3。

表3 年齡、NSE、CYFRA21＿1Spearman秩相關關系情況

2.4 檢測結果異常情況 根據(jù)試劑盒參考值范圍，NSE、CYFRA21＿1 檢測值異常個體分別占10.12%（234／2311）和9.26%（214／2311），NSE與CYFRA21＿1檢測值均異常個體1.73%（40／2311），確診結果追蹤隨訪，異常結果者中2例被確診為惡性腫瘤，其中1例23歲女性確診為甲狀腺乳頭狀癌（NSE＝18.41ng／ml），另1例57歲女性確診為右肺腺癌（CYFRA21＿1＝3.49ng／ml）；NSE與CYFRA21＿1檢查異常結果相關癌癥確診率分別為0.43%和0.47%。

3 討論

CYFRA21＿1、NSE作為腫瘤重要標志物主要與肺癌有關，目前主要用于肺癌的聯(lián)合診斷以及分型等［3］，極少運用于正常人群或高危人群肺癌篩檢［4］。宿文革等［5］研究發(fā)現(xiàn)CYFRA21＿1、NSE 在焦爐工人血清同樣高表達，提示CYFRA21＿1、NSE 特異性不高，并不只有在腫瘤患者才會高表達。本研究對2 311名職業(yè)人群進行檢測發(fā)現(xiàn)，CYFRA21＿1、NSE 在總體人群中并不成正態(tài)分布，這表明人群血清中CYFRA21＿1、NSE的表達并不穩(wěn)定，甚至差異性較大，在一定程度上吻合上述推論。同時本研究亦發(fā)現(xiàn)總體上CYFRA21＿1、NSE的表達量與年齡成正相關，不同性別其分布差異有統(tǒng)計學意義；與Woo HY 等［4］對韓國成年人研究結論一致。但通過年齡分層再分析顯示，NSE 與年齡并不存在統(tǒng)計相關，CYFRA21＿1只有在41～50歲年齡段，其表達量與年齡存在統(tǒng)計相關，這側面證實CYFRA21＿1、NSE 的表達具有一定獨立性，是一種比較可靠的判定標志物。另外，在分層分析過程中，發(fā)現(xiàn)51～60歲年齡組中NSE 的表達量呈正態(tài)分布且不受年齡、性別影響，這提示如果運用NSE 進行人群肺癌篩檢最適合范圍為51～60歲年齡段人群。

本研究參照試劑盒參考值對檢測值進行判定，顯示10.12%和9.26%的個體血清中NSE、CYFRA21＿1高于參考值，復查確診，2例異常值個體被確診為甲狀腺乳頭狀癌和右肺腺癌。盡管通過篩檢，讓兩名惡性腫瘤患者得到了早診早治，由于以CYFRA21＿1、NSE作為主要標志物的篩檢試驗特異性低，篩查出較大一部分異常結果者正常人群，而對這一部分人群進行確診和排除浪費了大量醫(yī)療資源，更嚴重的是由于異常結果使其懷疑自己得了惡性腫瘤，人為導致精神緊張而引發(fā)相關疾病的發(fā)生。綜上所述，雖然CYFRA21＿1、NSE 已經被證實為肺癌診斷的重要生物標志物［6］，但其運用于正常人群和高危人群的肺癌篩查仍值得商榷。

［1］ Du L，Li H，Zhu C，et al.Incidence and mortality of laryngeal cancer in China，2011［J］.Chin J Cancer Res，2015，27（1）：52－58.

［2］ Varghese C，Carlos MC，Shin HR.Cancer burden and control in the Western pacific region：challenges and opportunities［J］.Ann Glob Health，2014，80（5）：358－369.

［3］ Dragomir A，Moldoveanu E，Mihǎltan F.Update regarding the role of biomarkers in early diagnosis of non－small cell bronchopulmonary cancer［J］.Pneumologia，2011，60（1）：7，9－13.

［4］ Woo HY，Kim YJ，Park H.Establishment of reference intervals of tumor markers in Korean adults［J］.Korean J Lab Med，2008，28（3）：179－184.

［5］ 宿文革，陳子平，閆永建.焦爐作業(yè)工人CYFRA21－1、SCC、TNF、NSE指標的觀察研究［J］.中國冶金工業(yè)醫(yī)學雜志，2010，27（5）：524－526.

［6］ Mahler B.Tumor markers used in diagnosis and monitoring of primary bronchopulmonary carcinoma［J］.Pneumologia，2008，57（3）：175－177.