非諾貝特降低生活方式干預(yù)無(wú)效的脂肪肝患者LDL的療效

吳玉華，李春明，武謙虎，朱孝雷，花長(zhǎng)松（鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院，鎮(zhèn)江 212000）

非諾貝特降低生活方式干預(yù)無(wú)效的脂肪肝患者LDL的療效

吳玉華，李春明，武謙虎，朱孝雷，花長(zhǎng)松（鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院，鎮(zhèn)江 212000）

目的 調(diào)查單用生活方式干預(yù)治療與同時(shí)口服非諾貝特治療非酒精性脂肪肝患者脂代謝紊亂的療效。方法 納入經(jīng)6個(gè)月的生活方式干預(yù)治療后仍具有脂代謝紊亂的非酒精性脂肪肝患者，口服非諾貝特每日100mg，同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行生活方式干預(yù)治療。結(jié)果 在52例參加了6個(gè)月的生活方式干預(yù)治療的非酒精性脂肪肝患者中，21例仍有脂代謝紊亂的患者被納入臨床研究。納入患者年齡58（27～75）歲，體質(zhì)量63.0（39.4～109.0）kg，體質(zhì)量指數(shù)25.4（18.2～37.1）kg·m－2，ALT 23（14～73）IU·L－1，TG 105（92～216）mg·dL－1，HDL 58（37～93）mg·dL－1，LDL 153（66～209）mg·dL－1。21例患者在使用非諾貝特治療6月后，20例患者中15例（15／20，75%，P＝0.001 5）血LDL水平得到改善，5例患者血LDL水平未見(jiàn)明顯下降。1例患者口服非諾貝特后出現(xiàn)皮膚瘙癢及皮疹，退出了研究。結(jié)論 對(duì)伴脂代謝紊亂的非酒精性脂肪肝患者，經(jīng)生活方式干預(yù)治療后脂代謝紊亂未見(jiàn)改善，在聯(lián)合使用降血脂藥物非諾貝特后，脂代謝紊亂可得到改善。

非諾貝特；脂代謝紊亂；生活方式干預(yù)；低密度脂蛋白

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是患者在無(wú)酒精濫用及其他損肝病因的情況下發(fā)生的漸進(jìn)性慢性肝病狀態(tài)，其肝病譜包括預(yù)后較好的單純性脂肪肝、具有炎癥和纖維化的非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌［1］。NAFLD的發(fā)生與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)。NAFLD患者脂質(zhì)代謝紊亂的特征表現(xiàn)在血三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）升高及高密度脂蛋白（HDL）水平下降［2］。Oza等研究報(bào)道，對(duì)伴有脂代謝紊亂的非酒精性脂肪肝患者，進(jìn)行為期6個(gè)月的生活方式干預(yù)后，患者體質(zhì)量下降，腹部脂肪堆積減少，肝功能指標(biāo)、TG水平、胰島素抵抗及人口學(xué)參數(shù)得到了改善，但總膽固醇（TC）、HDL、LDL水平未見(jiàn)明顯改善［3］。在本研究中，我們調(diào)查了NAFLD患者經(jīng)6個(gè)月的生活方式干預(yù)后脂肪代謝紊亂仍無(wú)明顯改善而加用非諾貝特的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及納入標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)2012年8月至2013年8月在鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院肝病科門(mén)診就診的伴有脂肪代謝紊亂的NAFLD患者，進(jìn)行為期6個(gè)月的生活方式干預(yù)，納入了仍具有脂肪代謝紊亂的NAFLD患者，加用非諾貝特口服，進(jìn)行前瞻性的隊(duì)列研究。所有患者均進(jìn)行了腹部超聲檢查。

NAFLD的超聲診斷遵循如下標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)（強(qiáng)于腎臟和脾臟），遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減，肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。（2）肝臟輕度至中度腫大，邊緣圓鈍。（3）肝內(nèi)血管回聲減少，管腔變細(xì)或不清晰。（4）彩色多普勒血流顯像提示，肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。研究對(duì)象（病人）的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）所有肝炎病毒血清標(biāo)志物均陰性；（2）未見(jiàn)已知慢性肝病的臨床表現(xiàn)；（3）未使用過(guò)引起肝細(xì)胞脂肪變性的藥物；（4）未使用過(guò)胰島素增敏劑治療。脂代謝紊亂定義為［5］：血LDL水平≥140mg·dL－1，或HDL水平＜40mg·dL－1，和（或）TG水平≥150mg·dL－1。

1.2 干預(yù)措施的實(shí)施

1.2.1 生活方式干預(yù) 包括飲食和體育活動(dòng)2個(gè)方面。生活方式干預(yù)在患者各自家庭進(jìn)行，患者根據(jù)自己的情況自主選擇體育活動(dòng)的方式，在家自主進(jìn)食。納入對(duì)象均需完成連續(xù)3d的基線飲食攝入記錄，在納入研究后的1周內(nèi)參加由本院營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)家指導(dǎo)的飲食健康教育，患者進(jìn)食參考營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)家建議的卡里路攝入標(biāo)準(zhǔn)，飲食卡里路的攝入量依據(jù)患者實(shí)際體質(zhì)量、在家進(jìn)行的體育活動(dòng)的類(lèi)型等因素按照Mifflin－St Jeor公式計(jì)算［6］，個(gè)體化進(jìn)行。目標(biāo)飲食攝入所含的能量定義為：標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量×25～30kcal。受試者均需提供基線時(shí)的活動(dòng)習(xí)慣并接受減體質(zhì)量的健康教育。受試者按照要求進(jìn)行規(guī)則的體育活動(dòng)，每日活動(dòng)30min，中等強(qiáng)度，每周進(jìn)行4～7d，體育活動(dòng)的方式包括快走、慢跑、騎自行車(chē)、使用跑步機(jī)等。要求患者每天記錄生活方式干預(yù)實(shí)施日志，以明確自己體質(zhì)量控制情況和每日鍛煉的效果。

1.2.2 藥物干預(yù) 在完成6個(gè)月的生活方式干預(yù)后仍具有脂代謝紊亂的NAFLD患者，開(kāi)始每日口服降血脂藥物非諾貝特100mg，并繼續(xù)同前堅(jiān)持生活方式干預(yù)6個(gè)月。

1.3 臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)評(píng)價(jià) 對(duì)所有患者每月進(jìn)行一次人口學(xué)和血生化評(píng)價(jià)，測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）?；颊呓?jīng)12h禁食后，在09：00左右抽取靜脈血標(biāo)本，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)生化檢測(cè)技術(shù)測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、草氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、空腹血糖（FBS）、糖化血紅蛋白（HbAc1）、尿酸（UA）、TC（總膽固醇）、TG（三酰甘油）、LDL（低密度脂蛋白）、HDL（高密度脂蛋白）等指標(biāo)。利用Homeostasis評(píng)價(jià)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR），計(jì)算公式如下：HOMA－IR＝空腹血胰島素（μU·mL－1）×空腹血糖（mg·dL－1）／405。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)分析均用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料用中位數(shù)表達(dá)，雙項(xiàng)有序列聯(lián)表計(jì)數(shù)資料的比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人人口學(xué)及生化特征 2012年8月至2013年1月在本院肝病門(mén)診接受生活方式干預(yù)治療的52例伴脂代謝紊亂的NAFLD患者中，21例患者完成6個(gè)月生活方式干預(yù)后脂代謝紊亂無(wú)改善。納入此臨床研究21例患者，其中男性9例，女性12例?；颊咴诨€狀態(tài)和在使用非諾貝特治療開(kāi)始時(shí)的特征包括人口學(xué)特征BW、BMI、HOMA－IR及生化學(xué)特征肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)、尿酸等。納入患者的特征資料如表1所示。

2.2 用非諾貝特治療6個(gè)月后的療效 在完成6個(gè)月（第6至12月）的非諾貝特聯(lián)合生活方式干預(yù)治療后，21例患者中，有20例完成臨床研究，1例患者在口服非諾貝特后出現(xiàn)皮疹和皮膚瘙癢，停止服用非諾貝特而退出臨床研究。與先行6個(gè)月的單獨(dú)生活方式干預(yù)結(jié)束時(shí)相比，在繼續(xù)6個(gè)月的生活方式干預(yù)聯(lián)合口服非諾貝特治療結(jié)束時(shí)的12個(gè)月后，患者LDL水平明顯下降，153（66～209）（mg·dL－1）vs 138（60～168）（mg·dL－1），P＝0.001 5，而ALT水平有所升高，23（15～126）（IU·L－1）vs 28（9～175）（IU·L－1），P＝0.037 3；與生活方式干預(yù)前的基線狀態(tài)時(shí)相比，生活方式干預(yù)聯(lián)合口服非諾貝特治療12個(gè)月后，患者LDL水平明顯下降，156（85～184）（mg·dL－1）vs 138（60～168）（mg·dL－1），P＝0.002 4，BMI、HbA1c、TC等也均降低，＊P分別為0.049 4，0.043 1，0.002 4；而且ALT水平也有所下降，為36（15～131）（IU·L－1）vs 28（9～175）（IU·L－1），但未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＝0.073 1。實(shí)施不同干預(yù)措施時(shí)患者的生化指標(biāo)比較見(jiàn)表1。

表1 NAFLD患者生活方式干預(yù)與聯(lián)用非諾貝特的人口學(xué)和生化特征的比較Tab.1 The comparison of demographic and biochemical characteristics between lifestyle intervention alone and combination lifestyle intervention with fenofibrate in patients with NAFLD

3 討論

本研究資料顯示，對(duì)經(jīng)6個(gè)月的生活方式干預(yù)后血脂無(wú)明顯下降的NAFLD患者，聯(lián)合口服降血脂藥物非諾貝特可以顯著降低血LDL水平。但僅從糾正脂代謝紊亂這一點(diǎn)看，只進(jìn)行生活方式干預(yù)，對(duì)伴有脂代謝紊亂的NAFLD患者未產(chǎn)生滿意的結(jié)果。在伴有脂代謝紊亂的NAFLD患者肝臟中，盡管膽固醇產(chǎn)生過(guò)多，但其合成過(guò)程仍處于活躍狀態(tài)［7］，提示在有脂代謝紊亂的NAFLD患者中膽固醇代謝失調(diào)。據(jù)研究報(bào)道，有胰島素抵抗的肥胖男性體質(zhì)量下降僅10kg，LDL受體結(jié)合能力的提高并不足以降低體內(nèi)升高的乳糜微粒殘留物，但是實(shí)施更明顯的減體質(zhì)量措施可使血中乳糜微粒水平降低［8］；考慮到飲食對(duì)脂代謝的影響，低脂肪、高多糖飲食顯示，能使TC水平下降，而高纖維、低蛋白、低脂肪、低碳水化合物的飲食可降低血TC和LDL水平［9］。據(jù)此推測(cè)，生活方式干預(yù)使患者體質(zhì)量下降的程度不足以引起血中乳糜微粒的下降，而且生活方式干預(yù)中對(duì)飲食的要求沒(méi)有限制能量的攝入，沒(méi)有嚴(yán)格限制飲食中碳水化合物、飽和脂肪酸及膽固醇含量。綜合體質(zhì)量下降程度和飲食成分的差異，NAFLD特異性的脂代謝異常以及脂代謝紊亂相關(guān)的基因多態(tài)性等因素，推測(cè)或許是NAFLD患者僅經(jīng)6個(gè)月的生活方式干預(yù)而脂代謝無(wú)明顯改善的原因。

對(duì)于經(jīng)生活方式干預(yù)仍有脂肪代謝紊亂的NAFLD患者，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用降血脂藥物以期改善脂代謝紊亂很有必要。貝特類(lèi)調(diào)節(jié)血脂藥物是一類(lèi)人工合成的PPARα（過(guò)氧化物增殖物激活受體）的配體［10］，研究報(bào)道，在NAFLD患者中使用非諾貝特，不僅可以改善脂代謝紊亂，也可改善生化參數(shù)如ALT、CRP水平以及肝組織學(xué)參數(shù)NAS積分與肝細(xì)胞脂肪變性分級(jí)［11］，表明非諾貝特是治療NAFLD患者脂代謝紊亂的可靠藥物［12］。本研究顯示，與生活方式干預(yù)前基線狀態(tài)時(shí)相比，NAFLD患者LDL水平在單用生活方式干預(yù)后有所下降，生活方式干預(yù)聯(lián)合使用非諾貝特后明顯下降，BMI、HbA1c、TC等也下降，ALT水平與基線狀態(tài)時(shí)相比未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示生活方式干預(yù)聯(lián)合使用非諾貝特干預(yù)，可有效改善NAFLD患者的脂肪代謝紊亂，降低LDL水平而不引起肝功能損傷。本文顯示，NAFLD患者ALT水平在使用非諾貝特后與使用前相比有所升高，但與基線狀態(tài)時(shí)相比略有下降（未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。在13例使用非諾貝特后血ALT水平有升高的患者中，有10例患者體質(zhì)量與使用非諾貝特前相比有所增加，因此，推測(cè)使用非諾貝特后ALT水平的升高，可能是患者體質(zhì)量增加后NAFLD肝細(xì)胞炎癥短暫加劇所致，但不能排除非諾貝特對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷，也不明確其相關(guān)作用機(jī)制。

本研究中1例患者因出現(xiàn)皮疹和皮膚瘙癢停止用藥而退出臨床研究，此外未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)，這反映出使用非諾貝特有較好的安全性。本研究的局限性在于，沒(méi)有對(duì)納入的患者進(jìn)行肝穿刺，因此，未能明確干預(yù)措施實(shí)施前、后肝臟組織學(xué)變化。今后的研究將對(duì)伴L(zhǎng)DL水平升高、脂代謝紊亂的NAFLD患者，開(kāi)展大樣本的肝組織學(xué)評(píng)價(jià)，以比較使用非諾貝特聯(lián)合生活方式干預(yù)與單用生活方式干預(yù)降低NAFLD患者LDL水平的效果。

總之，本研究結(jié)果顯示，對(duì)血LDL水平升高的NAFLD患者，如果僅用生活方式干預(yù)不能使血脂紊亂得到改善，LDL水平仍然較高，在生活方式干預(yù)的同時(shí)，聯(lián)合口服降血脂藥物非諾貝特可有效地降低LDL水平，而且具有較好的安全性。同時(shí)，降低包括TC、LDL在內(nèi)的血脂水平，對(duì)預(yù)防和治療冠心病具有非常重要的意義［13］。

［1］Bugianesi E，Leone N，Vanni E，et al.Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis：from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma［J］.Gatroenterology，2002，123（1）：134－140.

［2］Speliotes E K，Massaro J M，Hoffmann U，et al.Fatty liver is associated with dyslipidemia and dysglycemia independent of visceral fat：the framingham heart study［J］.Hepatology，2010，51（6）：1979－1987.

［3］Oza N，Eguchi Y，Mizuta T，et al.A pilot trial of body weight reduction for nonalcoholic fatty liver disease with a home－based lifestyle modification intervention delivered in collaboration with interdisciplinary medical staff［J］.J Gastroenterol，2009，44（12）：1203－1208.

［4］Saadeh S，Younossi Z M，Remer E M，et al.The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease［J］.Gastroenterology，2002，123（3）：745－750.

［5］Teramoto T，Sasaki J，Ueshima H，et al.Executive summary of Japan Atherosclerosis Society（JAS）guideline for diagnosis and prevention of atherosclerotic cardiovascular diseases for Japanese［J］.J Atheroscler Thromb，2007，14（2）：45－50.

［6］Seagle H，Strain G，Makris A，et al.Position of the A－merican Dietetic Association：weight management［J］.J Am Diet Assoc，2009，109（2）：330－346.

［7］Tobin K A，Steineger H H，Alberti S，et al.Crosstalk between fatty acid and cholesterol metabolism mediated by liver X receptor－alpha［J］.Mol Endocrinol，2000，14（5）：741－752.

［8］James A P，Watts G F，Barrett P H，et al.Effect of weight loss on postprandial lipemia and low－density lipoprotein receptor binding in overweight men［J］.Metabolism，2003，52（2）：136－141.

［9］周峰，華春，李建梅，等.非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制及其飲食干預(yù)［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（21）：5482－5484.

［10］王誼，呂昊宇，蔣建勤，等.藥物治療高脂血癥的作用機(jī)制［J］.西北藥學(xué)雜志，2012，27（2）：188－190.

［11］Dam－Larsen S，Becker U，F(xiàn)ranzmann M B，et al.Final results of a long－term，clinical follow－up in fatty liver patients［J］.Scand J Gastroenterol，2009，44（10）：1236－1243.

［12］Fernández－Miranda C，Pérez－Carreras M，Colina F，et al.A pilot trial of fenofibrate for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease［J］.Dig Liver Dis，2008，40（3）：200－205.

［13］王艷麗，于曉原，張璐璐.阿托伐他汀鈣治療老年冠心病合并高脂血癥的療效觀察［J］.西北藥學(xué)雜志，2013，28（6）：630－631.

Efficacy of fenofibrate for reducing serum low－density lipoprotein cholesterol levels resistant to lifestyle intervention in patients with non－alcoholic fatty liver disease

WU Yuhua，LI Chunming，WU Qianhu，ZHU Xiaolei，HUA Changsong（The Third People′s Hospital of Zhenjiang，Zhenjiang 212000，China）

Objective To investigate the efficacy of fenofibrate and lifestyle intervention for treating patients with non－alcoholic fatty liver disease（NAFLD）and residual dyslipidemia via a combination of fenofibrate and lifestyle intervention.Methods Patients with NAFLD with residual dyslipidemia after a 6－month lifestyle intervention program were included and analyzed.After completion of the 6－month program，the patients received po administration of fenofibrate at 100mg·d－1，in addition to lifestyle intervention，for 6months.Results 52patients with NAFLD who had participated in the 6－month lifestyle intervention program between 2012and 2013，21with residual dyslipidemia（10males and 11females）were enrolled.Median age was 58years（range，27－75），median body weight was 63.0kg（range，39.4－109.0），median body mass index was 25.4kg·m－2（range，18.2－37.1），median alanine aminotransferase was 23IU·L－1（14－73），median high－density lipoprotein（HDL）was 58mg·dL－1（range，37－93），median triglycerides（TG）was 105mg·dL－1（range，92－216）and median low－density lipoprotein（LDL）was 153（66－209）mg·dL－1.After 6months of treatment，serum LDL levels were improved in 15of 20（75%）patients（P＝0.001 5），while no improvement was observed in the remaining five patients（25%）.Fenofibrate was discontinued in one patient who developed skin rash.Conclusion Fenofibrate is effective for treating residual dyslipidemia after lifestyle intervention in patients with NAFLD.

fenofibrate；dyslipidemia；lifestyle intervention；low－density lipoprotein

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.01.020

R97

A

1004－2407（2015）01－0073－04

2014－07－01）