基質(zhì)金屬蛋白酶-9與短暫性腦缺血發(fā)作近期預(yù)后的相關(guān)性

李貫緋 李麗

吉林省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130021

基質(zhì)金屬蛋白酶-9與短暫性腦缺血發(fā)作近期預(yù)后的相關(guān)性

李貫緋 李麗

吉林省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130021

目的檢測(cè)短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者發(fā)病早期血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的水平，探討血清MMP-9水平與TIA近期預(yù)后的相關(guān)性。方法納入2012年12月～2013年12月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的TIA患者110例，分為3組，即TIA緩解組（A組）、反復(fù)發(fā)作但無腦梗死事件組（B組）、TIA起病后發(fā)展為腦梗死組（C組）。所有病例均在起病24 h內(nèi)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清MMP-9含量。結(jié)果三組患者血清MMP-9含量均明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），MMP-9水平由高至低依次為C組、B組和A組。C組與A組比較MMP-9水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），B組與A組比較、C組與B組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在置信度為0.01時(shí)，血清MMP-9含量與TIA近期預(yù)后存在相關(guān)性（P＜0.01）。結(jié)論早期血清MMP-9含量增高可能是TIA患者近期預(yù)后不佳，尤其是近期發(fā)生腦梗死的預(yù)測(cè)因素。

短暫性腦缺血發(fā)作；腦梗死；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；預(yù)后

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂有密切關(guān)系[1]。細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）是血管壁的主要成分，其降解貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程[2]。臨床上細(xì)胞外基質(zhì)的過度降解使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易于破裂而導(dǎo)致急性缺血性腦血管病?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是分解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶類中最重要的一種，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性具有相關(guān)性[3]。通過測(cè)定血清MMP-9水平可幫助尋找具有不穩(wěn)定斑塊的易損人群，但對(duì)于MMP-9與TIA近期預(yù)后關(guān)系的相關(guān)報(bào)道較少，基于此，我們通過檢測(cè)TIA患者發(fā)病早期血清MMP-9的水平，分析MMP-9與TIA病情演變的關(guān)系，評(píng)估TIA患者的近期預(yù)后?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年12月～2013年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科就診的TIA患者110例，其中男76例（69.1%），女34例（30.9%），平均年齡（59.8±2.53）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：TIA符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；發(fā)病24 h內(nèi)入院；不伴有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染、嚴(yán)重的心、肝、腎疾病。

1.2 分組方法

觀察病程達(dá)1周時(shí)TIA的預(yù)后情況，按照預(yù)后情況分為3組，即TIA緩解組（A組，n=57），反復(fù)發(fā)作但無腦梗死事件組（B組，n=19），TIA起病后發(fā)展為腦梗死組（C組，n=34）。同期選取年齡、性別、體重指數(shù)相匹配的健康體檢者30例作為正常對(duì)照組。

1.3 檢測(cè)方法

所有病例在起病24 h內(nèi)，空腹抽取外周靜脈血3 mL，以3000 r/min離心15 min后，吸取血清，置于-80℃冰箱待測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ABC-ELISA）測(cè)定MMP-9濃度（試劑購于上海西唐生物科技有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)以表示，進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)和單因素方差分析（one way ANOVA），進(jìn)一步采用SNK（student-newman-keuls）檢驗(yàn)法進(jìn)行組間兩兩比較，相關(guān)性分析采用Spearman法，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者M(jìn)MP-9水平比較

A、B、C三組MMP-9結(jié)果分別為（590.20±135.43）ng/mL、（629.71±108.79）ng/mL、（676.97±103.74）ng/mL，對(duì)照組為（455.26±141.00）ng/mL。A、B、C三組患者血清MMP-9含量明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。進(jìn)一步采用SNK兩兩比較發(fā)現(xiàn)：與A組比較，C組患者血清MMP-9含量明顯增加（q=4.481，P＜0.01），B組與A組比較、C組與B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（q=1.669，P＞0.05；q=1.846，P＞0.05）。由此可見，血清MMP-9含量在TIA患者增高，尤其是TIA近期進(jìn)展為腦梗死組MMP-9水平增高明顯，見表1。

表1 各組人群血清MMP-9檢測(cè)結(jié)果比較

表1 各組人群血清MMP-9檢測(cè)結(jié)果比較

注：1）：與對(duì)照組比較，P＜0.01；2）：與A組比較，P＜0.01

組別nMMP-9對(duì)照組A組B組C組F值P值30 57 19 34 455.26±141.00 590.20±135.431）629.71±108.791）676.97±103.741）2）17.347 0.000

2.2 血清MMP-9含量與TIA患者近期預(yù)后的相關(guān)性分析

本組患者病程達(dá)1周時(shí)癥狀完全緩解57例（A組，51.8%），出現(xiàn)TIA復(fù)發(fā)19例（B組，17.3%），發(fā)生腦梗死34例（C組，30.9%）。Spearman相關(guān)分析表明：血清MMP-9含量與TIA患者近期預(yù)后呈正相關(guān)，血清中MMP-9含量越高，TIA復(fù)發(fā)及腦梗死的發(fā)生率越高（r=0.489，P＜0.01）。

3 討論

TIA患者復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)很高，7 d內(nèi)腦卒中的發(fā)生率為4%～10%[5]，90 d內(nèi)為10%～20%[6]。如何識(shí)別短期內(nèi)具有卒中高風(fēng)險(xiǎn)的患者是決定治療的關(guān)鍵問題，因此，探索TIA演變?yōu)槟X梗死的分子生物學(xué)標(biāo)志是目前臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[7]。

TIA病因和病理學(xué)改變主要是動(dòng)脈粥樣硬化，在此基礎(chǔ)上引起斑塊破裂、微栓子脫落、血流紊亂、血管痙攣等均可導(dǎo)致TIA[8-9]。MMP-9又稱明膠酶B，是MMPs家族的一員，對(duì)粥樣硬化斑塊處的血管重構(gòu)、斑塊的不穩(wěn)定性及其破裂誘發(fā)的血管疾病均起著很重要的作用。構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的厚度直接影響斑塊的穩(wěn)定性，纖維帽越薄越易破裂。纖維帽主要由膠原纖維與平滑肌細(xì)胞構(gòu)成，MMP-9作為降解膠原的主要酶，在斑塊的穩(wěn)定性方面起重要作用[10]。既往研究發(fā)現(xiàn)腦梗死后24 h內(nèi)MMP-9水平與預(yù)后有一定關(guān)系，近期預(yù)后較好者，其發(fā)病24 h內(nèi)MMP-9水平較低，而近期預(yù)后較差者，其MMP-9水平較高。因此，發(fā)病24 h內(nèi)的MMP-9水平被認(rèn)為有助于對(duì)腦梗死患者近期預(yù)后的評(píng)價(jià)[11]。

本研究結(jié)果顯示，三組TIA患者血清MMP-9含量均高于對(duì)照組，提示MMP-9是TIA病程早期的生物學(xué)指標(biāo)，本結(jié)論與以往研究結(jié)果一致[12]。TIA發(fā)病早期MMP-9水平升高與多種因素有關(guān)。MMP-9是一種促炎蛋白酶，腦缺血后，局部炎癥反應(yīng)使缺血區(qū)局部MMP-9表達(dá)和活性增高，增高的MMP-9可導(dǎo)致血管和血腦屏障（BBB）的通透性增大，使局部MMP-9和炎癥產(chǎn)物進(jìn)入外周循環(huán)系統(tǒng)。而與此同時(shí)，腦缺血所引起的全身炎癥反應(yīng)使周圍循環(huán)系統(tǒng)炎性細(xì)胞也合成和分泌MMP-9，從而使血清MMP-9水平上升。

本研究中C組（腦梗死組）與A組（緩解組）比較MMP-9水平差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），即TIA起病近期進(jìn)展為腦梗死組血清MMP-9水平早期明顯上升，提示血清MMP-9水平增高對(duì)TIA患者病情進(jìn)展有一定的預(yù)測(cè)意義。Spearman相關(guān)性分析進(jìn)一步證實(shí)MMP-9與TIA病程進(jìn)展具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性，TIA患者早期檢測(cè)MMP-9水平對(duì)于疾病的輔助診斷和預(yù)后判斷都有重要意義。病程早期TIA患者血清中MMP-9含量變化，可能成為TIA患者評(píng)估預(yù)后的重要、客觀、量化的指標(biāo)。

本研究中B組與A組比較、C組與B組比較差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們推測(cè)出現(xiàn)這種陰性結(jié)果的原因之一可能是本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的是血清中MMP-9水平，由于實(shí)驗(yàn)條件所限，并未同時(shí)檢測(cè)斑塊內(nèi)MMP-9水平，血清中MMP-9檢測(cè)水平的敏感性可能低于斑塊內(nèi)檢測(cè)水平而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。另外，TIA反復(fù)發(fā)作除了與不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，還與血流動(dòng)力學(xué)改變、腦血管痙攣等因素有關(guān)。MMP-9作為一種炎性指標(biāo)，反映動(dòng)脈粥樣硬化的活躍狀態(tài)。因此，對(duì)于其他病因所致的TIA反復(fù)發(fā)作，MMP-9表達(dá)可能無明顯增高。本實(shí)驗(yàn)中B組人群可能由于存在上述原因而出現(xiàn)陰性結(jié)果，這一結(jié)果還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)印證。

本研究存在下述幾點(diǎn)不足：①本研究為單中心研究，入組樣本均來自我國(guó)東北部，因此樣本代表性可能不足；②受技術(shù)條件限制，未進(jìn)行TIA患者斑塊內(nèi)MMP-9檢測(cè)，可能對(duì)結(jié)果有所影響；③未對(duì)入選患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)MMP-9水平，不能全面評(píng)估MMP-9的變化與TIA近期預(yù)后的影響。因此，尚需進(jìn)一步全面的實(shí)驗(yàn)研究。

總之，對(duì)于考慮動(dòng)脈粥樣硬化TIA的患者，MMP-9水平的測(cè)定為發(fā)現(xiàn)高?；颊咛峁┝司€索，對(duì)預(yù)測(cè)TIA預(yù)后尤其是腦梗死發(fā)生的早期診斷具有較重要的應(yīng)用價(jià)值。

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Association between matrix metalloproteinase-9 and short-term prognosis of transient ischemic attack

LI GuanfeiLI Li
Department of Neurology，Jilin Provincial People's Hospital，Changchun130021，China

ObjectiveTo investigate the levels of matrix metalloproteinase-9（MMP-9）in TIA patients'serum,and analyzed the association between MMP-9 and the recent prognosis of TIA.MethodsThe 110 cases of patients with TIA were admitted to our hospital from December 2012 to December 2013.They were divided into group A(remission group),group B(recurrent people without cerebral infarction)and group C(cerebral infarction).The levels of MMP-9 were detected by ELISA at 24 hours of onset.ResultsThe levels of MMP-9 among the three groups were significantly higher than that in control group(P＜0.01).The level from high to low was group C,group B,group A.There was statistical difference of levels of MMP-9 between group A and group C(P＜0.01).However,there was no statistical significance neither between group A and group B,not between group B and group C(P＞0.05).When the confidence level of 0.01,correlation analysis showed that MMP-9 was associated with the short-term prognosis of TIA(P＜0.01).ConclusionElevated levels of MMP-9 are associated with short-term prognosis of TIA,which may predict the poor outcome of TIA.

Transient ischemic attack;Cerebral infarction;Matrix metalloproteinase-9；Prognosis

R743.31

A

1673-9701（2015）18-0001-03

2014-11-04）