1例長療程利萘唑胺的使用分析及藥學監(jiān)護

李菁 鄭映 鮑仕慧▲

1.寧波市第一醫(yī)院藥劑科，浙江寧波315000；2.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部，浙江溫州325000

1例長療程利萘唑胺的使用分析及藥學監(jiān)護

李菁1鄭映2鮑仕慧2▲

1.寧波市第一醫(yī)院藥劑科，浙江寧波315000；2.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部，浙江溫州325000

探討1例長療程使用利萘唑胺患兒病例，分析利萘唑胺的選擇及應用，對藥物相互作用、血藥濃度監(jiān)測以及藥物不良反應進行藥學監(jiān)護討論，充分反映臨床藥師通過參與臨床實踐，利用自身專業(yè)優(yōu)勢為患兒提供個體化的藥學監(jiān)護，協(xié)助醫(yī)師提高藥物治療的安全性和有效性。

利萘唑胺；臨床藥師；藥學監(jiān)護

利萘唑胺于2007年在我國上市，主要用于革蘭陽性菌引起的重癥感染，蛋白結合率低，組織滲透性好，尤其在肺組織，長療程相關副作用有周圍神經和視神經病變等。利萘唑胺的嚴重不良反應之一是骨髓抑制，特別是血小板減少，更多的認為與其療程有關，但也有研究認為利萘唑胺相關的血小板減少的發(fā)生率并不會隨著療程的延長而增加[1-3]，另有研究則表明血小板減少癥發(fā)生為濃度依賴型[4]，還有研究提示導致使用利萘唑胺后發(fā)生相關性血小板減少癥的兩個獨立危險因素是高齡和低基礎血小板計數[5]等。利萘唑胺研究不全面尤其安全性問題，這正是臨床藥師和醫(yī)師共同關注的問題，其長療程使用的安全性及藥學監(jiān)護的報道較少，故本文報道1例長療程利萘唑胺治療和藥學監(jiān)護的過程，以供同行參考。

1 臨床資料

1.1 基本情況及抗感染治療主要經過

患者男，14歲，體重37 kg，2014年1月14日休克入院，入院初診斷為重癥肺炎和皮膚軟組織感染等。住院第1天用利萘唑胺針+注射用頭孢哌酮舒巴坦，行骨科術后，病原學檢查提示為金葡菌（甲氧西林敏感），入院第7天聯(lián)用利福平膠囊，多次行骨科關節(jié)清創(chuàng)術，期間被診斷為骨髓炎，第49天后因病情穩(wěn)定停用利萘唑胺針并轉普通專科繼續(xù)治療，后康復出院。

1.2 實驗室檢查結果

1.2.1 細菌檢驗報告單初期各體液細菌學報告提示金葡菌：利萘唑胺（S），苯唑西林鈉（S），耐甲氧西林金葡菌MRSA未檢出。半個月后各體液培養(yǎng)結果只提示多重耐藥菌（陰溝腸桿菌）：丁胺卡那霉素（S），左氧氟沙星（S）。

1.2.2 肝腎功能、血常規(guī)檢查結果均無明顯異常。見表1。

1.2.3 利萘唑胺血藥濃度監(jiān)測第33天測定利萘唑胺血藥峰濃度為6.9 μg/mL，第34天測定濃度（最低濃度）監(jiān)測結果為3.01 μg/mL。

1.3 體溫

期間體溫處于37.5℃～38.0℃，第22天測體溫38.4℃，其中第34天最高體溫38.9℃。

2 討論

2.1 利萘唑胺注射液的選擇及應用

2.1.1 早期經驗性用藥感染性休克治療指南推薦最初的經驗性抗感染治療包括對抗所有可疑病原微生物的一種或多種藥物，并且滲透到導致膿毒癥的感染病灶中的藥物濃度足夠高（推薦級別1B），根據本例患兒入院診斷（重癥肺炎和皮膚軟組織感染）采用利萘唑胺注射液和注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉及時早期聯(lián)用是合理的（革蘭氏陰陽菌兼顧）。對于重癥皮膚及軟組織感染住院患者相關的指南推薦使用利萘唑胺，推薦級別達到最高的1A級[6]。對于社區(qū)獲得性肺炎并入住ICU的患者在臨床抗微生物治療的初始選擇中經驗性治療覆蓋MRSA可降低病死率[7]。

2．1．2長療程使用分析在得到病原菌是甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌時，醫(yī)師根據利萘唑胺對感染部位（肺、皮膚軟組織、骨髓等）組織的滲透性好和感染的嚴重程度（重癥肺炎肺膿腫、膿氣胸及骨髓炎）及患兒對治療的反應而決定繼續(xù)使用并采用長療程。成人骨髓炎通常需非腸道給藥治療達6周以上，使其在壞死骨和死骨片中達到適當有效的濃度。應用利萘唑胺治療骨髓炎已有相當多研究，且報道療效也較好[8]。有研究得出有效治療慢性骨髓炎需在術后使用應至少8周[9]。

2.2 利萘唑胺長療程藥學監(jiān)護要點

2．2．1利萘唑胺的給藥方案第3天醫(yī)師將利萘唑胺用法用量由“0．6 g iv q12h”改為“0．4 g iv q8h”時臨床藥師提出反對的意見，臨床藥師的主要理由是說明書規(guī)定12歲以上采用“0．6 g iv q12h”，而12歲以下采用“10 mg/kg q8h”，該患兒已經14歲。臨床醫(yī)師則認為該患兒雖超過12歲但體重偏輕，“0．6 g iv q12h”對于體重35 kg的孩子每次單劑量偏大，故改為“0．4 g iv q8h”，臨床藥師最終認同醫(yī)師的做法。

2．2．2利萘唑胺的藥物相互作用兒茶酚胺類血管活性藥物是休克升血壓的常用藥物，第2天患兒感染性休克予以多巴胺和多巴酚丁胺，第4天血壓上升至149/92 mmHg，臨床藥師提出停用多巴胺和多巴酚丁胺，理由是利萘唑胺抑制單胺氧化酶從而可能與兒茶酚胺類發(fā)生藥物相互作用，臨床醫(yī)師接受建議，停用多巴胺和多巴酚丁胺后血壓恢復正常。

此病例中利萘唑胺與利福平合用達27 d，在利萘唑胺注射液廠家2008年的說明中提到“利萘唑胺既不能由人細胞色素酶P450代謝，也不能抑制有臨床意義的人類細胞色素同工酶的活性”，也未提到與利福平相關的藥物相互作用；但同一廠家在2010年修改的說明書中則增加補充“在一項健康志愿者中的研究，利福平和口服利萘唑胺合用導致利萘唑胺的Cmax降低21%，AUC0～12降低32%，可能與肝藥酶誘導有關”。該例患兒利萘唑胺濃度監(jiān)測結果（3．01 μg/mL）是高于病原菌金黃色葡萄球菌敏感藥利萘唑胺MIC值（2 μg/mL）的，峰濃度監(jiān)測結果（6．9 μg/mL）也是3．5倍于MIC值，因此根據PK/PD及時間依賴性抗生素的特點，理論上利福平不影響利萘唑胺注射液的抗菌效果，因為血藥濃度超過MIC的時間百分比（T＞MIC比率）為100%。血藥濃度測定結果表明利福平至少沒有影響利萘唑胺的抗菌濃度要求，至于是否具有肝藥酶誘導作用尚待進一步研究。

2.3 利萘唑胺血藥濃度監(jiān)測

利萘唑胺為時間依賴性抗菌藥物，t＞MIC百分比和AUC/MIC是其臨床療效判斷的理想指標。有研究認為，利萘唑胺給藥24 h內，t＞MIC百分比＞40%時可以發(fā)揮很好的抑菌效果；也有研究認為，對G+菌感染重癥患者，t＞MIC百分比＞85%及以上，或者AUC/MIC＞100時就能達到很好的細菌清除及臨床治愈目標[10]。在全院會診時臨床藥師提出監(jiān)測利萘唑胺的血藥濃度的主要原因是檢測利萘唑胺的血藥濃度是符合抗菌要求，同時也是要了解利福平是否影響利萘唑胺的血藥濃度。我們測得的結果符合利萘唑胺的抗菌濃度要求。我們測得的結果幫助臨床醫(yī)師確定利萘唑胺的血藥濃度符合要求并且進一步表明臨床采用“0．4 g ivgtt q8h”的利萘唑胺給藥方案是適宜的，也支持利福平沒有影響它的抗菌濃度要求。

2.4 利萘唑胺不良反應監(jiān)護

利萘唑胺最常見的不良反應有腹瀉、頭痛、惡心等，與長療程有關的不良反應有骨髓抑制（尤其血小板減少）、周圍神經病變、視神經病變，其他注意事項還有5－HT綜合征、乳酸酸中毒、心律失常、皮疹等。利萘唑胺對神經系統(tǒng)和眼有非常好的滲透性，可通過線粒體損傷從而導致周圍神經以及視神經病變。發(fā)生神經系統(tǒng)的不良反應包括視神經和周圍神經病變，且與利萘唑胺的長期治療有關。

表1WBC、CRP、PLA、PCT結果

在不良反應監(jiān)護過程中，第19天出現(xiàn)疑似菌群失調引起的腹瀉，經對癥治療很快治愈，肝腎功能使用期間也并無異常，也未發(fā)現(xiàn)與長療程有關的周圍神經和視神經病變的臨床表現(xiàn)。

利萘唑胺的嚴重不良反應之一是骨髓抑制，特別是血小板減少，有文獻[11]報道國內外利萘唑胺相關血小板減少發(fā)生率分別在2.4%～31.3%和7.5%～48%之間。一些研究[12]表示這種風險在使用＞28 d的患者中明顯增加；也有研究[1-3]發(fā)現(xiàn)利萘唑胺相關的血小板減少發(fā)生情況并不會隨著療程的延長而增加，血小板減少發(fā)病機制與給藥的總劑量沒有關系。有研究提示[5]導致使用利萘唑胺后發(fā)生相關性血小板減少癥的兩個獨立危險因素是高齡和低基礎血小板計數。血小板減少的機制還不明確，一般認為是骨髓抑制，但也有人認為可能與免疫介導有關，而非骨髓抑制[12]。本例患兒在用藥過程中和用藥后臨床藥師均應密切監(jiān)測血小板計數，未觀察到血小板減少或出血并發(fā)癥，相反因為感染性休克導致的血小板減少，患兒使用利萘唑胺后，隨著病情恢復好轉血小板也恢復到正常。回顧相關研究資料，結合本病例我們思考：血小板減少與利萘唑胺的用藥療程有關嗎？與利萘唑胺的血藥濃度有關嗎？與低基礎值有關嗎？關于利萘唑胺致血小板減少的研究尚未完全明了，所以也需要臨床藥師參與更多病例的治療和監(jiān)護。

綜上，臨床藥師通過對該病例的藥學監(jiān)護，分別在藥物的選擇及使用、藥物相互作用、血藥濃度監(jiān)測、藥物不良反應監(jiān)護等方面密切協(xié)助醫(yī)師，保障患兒順利完成治療，臨床藥師發(fā)揮了重要的作用。

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[12]劉存，孫冰，王文.利萘唑胺所致血小板減少文獻概述[J].中國藥物濫用防治雜志，2014，20（1）：47-48.

The analysis of 1 case of long period using of naphthalene thiazole amine and pharmaceutical care

LI Jing1ZHENG Ying2BAO Shihui2
1.Department of Pharmacy,Ningbo First Hospital,Ningbo315000,China;2.Pharmaceutical Department,the Second Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University,Wenzhou325000,China

To discuss 1 case of long period uing of naphthalene thiazole amine,and analyze the selection and application of naphthalene thiazole amine,and the drug interactions,blood drug concentration monitoring and adverse drug reactions of pharmaceutical guardianship discussion,fully reflect the clinical pharmacists by participating in clinical practice,use their own professional advantage to provide individualized pharmaceutical care for children,and help physicians to improve the safety and efficacy of drug treatment.

Naphthalene thiazole amine;Clinical pharmacists;Pharmaceutical care

R978.1

C

1673-9701（2015）27-0122-03

2015-05-26）

浙江省醫(yī)學會臨床科研基金（2011ZYC-A23）

▲通訊作者