曲克蘆丁治療乳腺癌術(shù)后上肢水腫療效觀察

郭群煌郭瑞祥熊波良

廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤放療科，福建廈門361004

曲克蘆丁治療乳腺癌術(shù)后上肢水腫療效觀察

郭群煌郭瑞祥熊波良

廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤放療科，福建廈門361004

目的觀察曲克蘆丁治療乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的療效。方法選擇2009年1月～2014年12月52例乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫患者，采用簡單隨機(jī)化分組方法分為治療組和對照組。治療組28例給予曲克蘆丁片口服，每天3次，每次120 mg，持續(xù)口服3個月；對照組24例給予口服利尿劑，持續(xù)3個月。隨訪3個月，比較兩組療效。結(jié)果治療組治愈17例（60．7%），好轉(zhuǎn)8例（28．6%），總有效率89．3%，明顯優(yōu)于對照組（P＜0．05）。結(jié)論曲克蘆丁片明顯改善乳腺癌術(shù)后上肢水腫癥狀，是輕中度上肢水腫患者的又一選擇。

曲克蘆丁；乳腺腫瘤；淋巴水腫

乳腺癌是我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]，絕大部分患者需要接受乳房切除術(shù)和腋窩淋巴結(jié)解剖以及術(shù)后輔助放化療。乳腺癌相關(guān)淋巴水腫（breast cancer－related lymphedema，BCRL）是繼發(fā)于乳腺癌治療后的常見并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為患側(cè)上肢、腋窩腫脹及程度不等的感覺運動障礙，影響患者生活質(zhì)量[2]。水腫一旦發(fā)生，往往不斷加重，治療困難。本文選擇2009年1月～2014年12月經(jīng)我院確診的52例乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫患者，給予口服曲克蘆丁片治療，與常規(guī)利尿劑對比，觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月～2014年12月收治52例乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的患者，均為單側(cè)上肢淋巴水腫。年齡33～51歲，平均（43．2±4．0）歲，其中僅行改良根治術(shù)19例，術(shù)后輔助放療33例，放療靶區(qū)均為同側(cè)胸壁+同側(cè)鎖骨上/下區(qū)，水腫發(fā)生時間為術(shù)后13～56個月，平均（31．9±9．6）個月，肢體水腫病史6～12個月，平均（8．1±1．6）個月，治療前均行血管超聲或CT檢查，排除靜脈血栓或癌栓形成及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。治療組28例，對照組24例，兩組的年齡、初始治療模式、水腫發(fā)生時間、水腫程度、平均水腫病史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

治療組給予曲克蘆丁片（吉林省華威藥業(yè)有限公司，60 mg/片，國藥準(zhǔn)字H20053081）口服，每天3次，每次120 mg；對照組口服利尿劑，兩組均持續(xù)3個月，每隔15 d評估1次水腫程度，每月復(fù)查1次凝血功能、肝腎功能，出現(xiàn)明顯異常者予對癥處理，并觀察患者用藥后的疲乏無力及惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

1.3 水腫分級及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)左文述等[3]所著《現(xiàn)代乳腺腫瘤學(xué)》水腫測量及分級標(biāo)準(zhǔn)，測量患肢尺骨鷹嘴上10 cm處上臂周徑，與健側(cè)對比，周徑增大＜3 cm為輕度水腫，水腫多局限于上臂，無腫脹感，上肢活動功能不受影響；周徑增大3～5 cm為中度水腫，水腫范圍擴(kuò)展到前臂，有腫脹感，上肢活動受到一定程度影響；周徑增大＞5 cm為重度水腫，水腫范圍擴(kuò)展到手背，有脹痛、麻木感，上肢活動明顯受限。參考國內(nèi)楊靜等[4]報道，水腫消退并維持至停藥后3個月為治愈，水腫程度降低1度并維持至停藥后3個月為好轉(zhuǎn)，水腫程度無變化或加重為無效，有效率為治愈率與好轉(zhuǎn)率總和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，組間兩均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組病例一般資料比較

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療療效比較

治療組輕度水腫者13例治愈，2例好轉(zhuǎn)，0例無效，中度水腫者4例治愈，3例好轉(zhuǎn)，1例無效，重度水腫者0例治愈，3例好轉(zhuǎn)，2例無效；對照組輕度水腫者5例治愈，4例好轉(zhuǎn)，3例無效，中度水腫者1例治愈，2例好轉(zhuǎn)，3例無效，重度水腫者0例治愈，2例好轉(zhuǎn)，4例無效；治療組的治愈率及總有效率均較對照組顯著提高（P＜0．05），見表2。

表2 兩組患者治療療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療組不良反應(yīng)發(fā)生率21．43%（6/28），與對照組16．67%（4/24）相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0．007，P= 0．935）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

乳腺癌相關(guān)淋巴水腫（BCRL）是乳腺癌相關(guān)治療后常見的并發(fā)癥之一，據(jù)報道，乳腺癌改良根治術(shù)后上肢淋巴水腫的發(fā)生率為6%～63%，75%發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)，80%發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)[5]。乳腺癌相關(guān)淋巴水腫的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確，有學(xué)者認(rèn)為主要原因在于乳腺癌腋窩淋巴結(jié)解剖時切斷了淋巴管，滯留的淋巴液通過原已存在淋巴管和交通支、新生淋巴管和交通支以及正常時關(guān)閉的淋巴管－靜脈短路開放等得以代償，當(dāng)滯留的淋巴液超過上述代償負(fù)荷時，即發(fā)生淋巴水腫[6－8]。也有學(xué)者認(rèn)為由于淋巴泵功能衰竭，淋巴通路梗阻，從組織間隙到毛細(xì)淋巴管流向的組織間液流速降低，刺激組織間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子C（VEGF－C），VEGF－C與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGFR－2結(jié)合，促進(jìn)淋巴管再生、增加淋巴管及毛細(xì)血管的通透性，從而導(dǎo)致組織水腫[9]。有關(guān)淋巴水腫的高危因素，大多數(shù)研究認(rèn)為與腋窩淋巴結(jié)解剖、陽性淋巴結(jié)數(shù)目、淋巴管受侵、體重指數(shù)≥25以及術(shù)后輔助放療高度相關(guān)[10－12]；而腋窩淋巴結(jié)解剖數(shù)目、輔助化療、鎖骨上區(qū)放療是發(fā)生淋巴水腫的獨立危險因素[13]；紫衫烷類化療是否增加淋巴水腫發(fā)生率，各家報道不一，較大樣本量的研究顯示多西他賽與輕度水腫發(fā)生率顯著相關(guān)[14]。

基于淋巴水腫的病因，臨床治療上著眼于促進(jìn)淋巴回流，改善循環(huán)以及去除水腫組織、改良靜脈淋巴管吻合技術(shù)等。早期輕型病例多采用保守治療，包括物理治療以及藥物治療，國內(nèi)外多家報道自制墊枕、人工專業(yè)按摩、復(fù)合理療、低劑量激光治療等均可有效減輕上肢水腫[15－17]，但因患者需頻繁往返醫(yī)院，治療依從性欠佳。藥物治療依從性相對較好，國內(nèi)有報道應(yīng)用七葉皂甙鈉、干擾素、地奧司明等藥物治療上肢水腫療效較好[4，18，19]，但少見報道曲克蘆丁治療乳腺癌淋巴水腫，曲克蘆丁是半合成黃酮類混合物，作用機(jī)制廣泛，具有增加小動脈的血管阻力、抑制毛細(xì)血管通透性的增加和減少毛細(xì)血管異常滲出的作用；對5－羥色胺和緩激肽引起的血管損傷和內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，可以增加毛細(xì)血管細(xì)胞的免疫作用[20]。文獻(xiàn)中較多報道用于血栓閉塞性脈管炎、糖尿病微血管病變、痔瘡、缺血性腦血管病等，用于治療淋巴水腫報道較少，本研究將曲克蘆丁片用于治療乳腺癌術(shù)后上肢水腫，與利尿劑相比，顯示出良好療效，不良反應(yīng)可耐受；其作用機(jī)制在于曲克蘆丁可以降低毛細(xì)血管通透性，減少滲出；同時，乳腺癌淋巴水腫常伴有細(xì)胞免疫功能下降，而曲克蘆丁具有增加毛細(xì)血管細(xì)胞免疫作用，這可能也是其起效原因之一。

總之，本研究提示曲克蘆丁可以減輕乳腺癌術(shù)后合并上肢水腫癥狀，且口服方便，與物理療法相比，省去患者來回醫(yī)院的不便，值得在臨床上應(yīng)用；本研究中治愈及好轉(zhuǎn)病例均為輕中度水腫患者，5例無效均為重度水腫患者，提示對于重度水腫，曲克蘆丁的治療效果尚待進(jìn)一步研究。

[1]陳文青，鄭榮壽，曾紅梅，等.2011年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國腫瘤，2015，24（1）：1-10.

[2]Pusic AL，Cemal Y，Albornoz C，et al.Quality of life among breast cancer patients with lymphedema：A systematic review of patient-reported outcome instruments and outcomes[J].J Cancer Surviv，2013，7（1）：83-92.

[3]左文述，徐忠法，劉奇.現(xiàn)代乳腺腫瘤學(xué)[M].濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，1996：286.

[4]楊靜，汪洋.地奧司明治療乳腺癌術(shù)后淋巴水腫[J].中國新藥與臨床雜志，2014，33（10）：746-748.

[5]Park JH，Lee WH，Chuang HS.Incidence and risk factors of breast cancer lymphoedema[J].J Clin Nurs，2008，17（11）：1450-1459.

[6]Pavlista D，Eliska O.Analysis of direct oil contrast lymphography of upper limb lymphatics traversing the axillaa lesson from the past-contribution to the concept of axil lary reverse mapping[J].Eur J Surg Oncol，2012，38（5）：390-394.

[7]Stanton AW，Modi S，Mellor RH，et al.A quantitative lymphoscintigraphic evaluation of lymphatic function in the swollen hands of women with lymphoedema following breast cancer treatment[J].Clin Sci（Lond），2006，110（5）：553-561.

[8]Stanton AW，Modi S，Bennett Britton TM，et al.Lymphatic drainage in the muscle and subcutis of the arm after breast cancer treatment[J].Breast Cancer Res Treat，2009，117（3）：549-557.

[9]Bates DO.An interstitial hypothesis for breast cancer related lymphoedema[J].Pathophysiology，2010，17（4）：289-294.

[10]Morcos B，Ahmad FA，Anabtawi I，et al.Development of breast cancer-related lymphedema：Is it dependent on the patient，the tumor or the treating physicians?[J].Surg Today，2014，44（1）：100-106.

[11]王玲，李慧萍，王本忠.乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫危險因素的研究現(xiàn)狀[J].中華腫瘤防治雜志，2012，19（13）：1036-1040.

[12]Card A，Cemal Y，Liu J，et al.Reduced incidence of breast cancer-related lymphedema following mastectomy and breast reconstruction versus mastectomy alone[J]. Plast Reconstr Surg，2012，130（6）：1169-1178.

[13]Kim M，Kim SW，Lee SU，et al.A model to estimate the risk of breast cancer-related lymphedema：Combinations of treatment-related factors of the number of dissected axillary nodes，adjuvant chemotherapy，and radiation therapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，86（3）：498-503.

[14]Swaroop MN，F(xiàn)erguson CM，Horick NK，et al.Impact of adjuvant taxane-based chemotherapy on development of breast cancer-related lymphedema：Results from a large prospective cohort[J].Breast Cancer Res Treat，2015，151（2）：393-403.

[15]魏芳梅，劉萍.自制墊枕預(yù)防乳腺癌術(shù)后患側(cè)上肢淋巴水腫及緩解疼痛的效果[J].實用臨床醫(yī)學(xué)，2014，15（11）：125-126.

[16]Ezzo J，Manheimer E，McNeely ML，et al.Manual lymphatic drainage for lymphedema following breast cancer treatment[J].Cochrane Database Syst Rev，2015，5：CD 003475.

[17]Omar MT，Shaheen AA，Zafar H.A systematic review of the effect of low-level laser therapy in the management of breast cancer-relatedlymphedema[J].Support Care Cancer，2012，20（11）：2977-2984.

[18]劉大海，杜建時，韓冬梅，等.干擾素在老年乳腺癌術(shù)后患側(cè)上肢淋巴水腫綜合治療中的作用[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（3）：610-611.

[19]蔣孜明.復(fù)方地奧司明聯(lián)合β-七葉皂甙鈉治療乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，5（4）：341-342.

[20]嚴(yán)郁，劉可欣，徐珽.曲克蘆丁在慢性靜脈功能不全疾病的臨床進(jìn)展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（10）：813-815.

The curative effect of troxerutin on breast cancer-related lymphedema in breast cancer paitients

GUO QunhuangGUO RuixiangXIONG Boliang
Department of Radiotherapy,Zhongshan Hospital Affiliated to Xiamen University,Xiamen361004,China

Objective To assess the efficacy of troxerutin on breast cancer－related lymphedema in postoperative breast cancer patients．Methods From Jan 2009 to Dec 2014,52 patients with breast cancer－related lymphedema were randomly divided into two groups．The treatment group(n=28)received troxerutin tablets 120 mg three times daily for 3 months,while the control group(n=24)were treated with conventional diuretics．After 3 months follow up,efficacy parameters were compared between the two groups．Results In the treatment group,17 cases(60．7%)were cured,8 cases (28．6%)were improved,and the total efficiency（89．3%）was significantly superior to that in the control group(P＜0．05)．Conclusion Troxerutin tablets obviously improve the symptoms of breast cancer－ralated lymphedema and should be an alternative option for patients with mild to moderate upper limb edema．

Troxerutin;Breast neoplasms;Lymphedema

R737.9

B

1673-9701（2015）27-0075-03

2015-06-09）