大劑量胰島素聯(lián)合沙格列汀對(duì)2型糖尿病療效觀察

王斌 胡詠梅 葉立英 洪挺

寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院浙大一院北侖分院內(nèi)分泌科，浙江寧波315800

大劑量胰島素聯(lián)合沙格列汀對(duì)2型糖尿病療效觀察

王斌 胡詠梅 葉立英 洪挺

寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院浙大一院北侖分院內(nèi)分泌科，浙江寧波315800

目的觀察大劑量胰島素聯(lián)合沙格列汀治療2型糖尿病的療效。方法選取60例胰島素抵抗的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，在大劑量胰島素治療的基礎(chǔ)上，觀察組加用沙格列汀片5 mg，1次/d，對(duì)照組加用二甲雙胍片0.5 g，3次/d，療程均為12周，比較兩組治療前后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-β、HOMA-IR、每日胰島素使用量及低血糖發(fā)生頻次。結(jié)果治療12周后，觀察組及對(duì)照組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均下降，HOMA-β升高；與對(duì)照組比較，觀察組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR下降更顯著（P＜0.05），HOMA-β升高多于對(duì)照組（P＜0.05）。對(duì)照組治療前后每日胰島素量無明顯變化，而觀察組每日胰島素使用量明顯減少（P＜0.05），兩組低血糖發(fā)生頻次無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論對(duì)于大劑量胰島素治療，血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用沙格列汀治療，可有效控制血糖，降低糖化血紅蛋白，減少胰島素使用量，且不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，大劑量胰島素聯(lián)合沙格列汀治療是一種安全有效的治療方法。

沙格列??；胰島素；2型糖尿病

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球約有3億多糖尿病患者，其中2型糖尿病患者占90%[1]。絕大多數(shù)2型糖尿病患者需使用胰島素治療控制血糖，隨著糖尿病病程的進(jìn)展，部分2型糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗，即使大劑量胰島素治療后血糖仍然可能控制不佳，針對(duì)此類患者常聯(lián)合應(yīng)用胰島素增敏口服藥物提高臨床療效[2,3]。沙格列汀[4]作為一種新型的口服胰島素增敏劑而上市，英國(guó)NICE[5]及美國(guó)FDA[6]都建議將其作為治療糖尿病一線藥物，它屬于二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-4）抑制劑家族中的一員，可以抑制體內(nèi)DPP-4，從而抑制胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的失活，促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素，并可以抑制高血糖素分泌，達(dá)到控制血糖的目的。本研究選擇在大劑量胰島素治療后，血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者，加用沙格列汀治療，觀察患者加用該藥后的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

表1 兩組患者治療前基線特征比較

表1 兩組患者治療前基線特征比較

組別n 年齡（歲）性別（男/女）BMI（kg/m2）病程（年）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）總膽固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）對(duì)照組觀察組χ2/t值P 30 30 54±6 51±5 1.28＞0.05 19/11 20/10 1.58＞0.05 27.6±5.3 28.4±5.2 0.68＞0.05 10.4±1.5 11.2±2.5 1.22＞0.05 132±3 130±2 1.56＞0.05 82±1 83±1 1.48＞0.05 4.90±0.44 4.91±0.53 1.52＞0.05 1.81±0.16 1.83±0.25 0.78＞0.05 2.6±0.6 2.7±0.5 0.72＞0.05 1.07±0.28 1.09±0.27 0.56＞0.05

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年5月～2013年6月我院門診及住院收治使用門冬胰島素30注射液治療、每日胰島素總量＞50 U、HbA1c≥8.2%的2型糖尿病患者60例，所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除1型糖尿病，嚴(yán)重糖尿病急慢性并發(fā)癥，心、肝、腎功能不全，缺氧，血液系統(tǒng)疾病及腫瘤患者，按照隨機(jī)數(shù)字表簡(jiǎn)單隨機(jī)化分為兩組，每組30例，觀察組男20例，女10例；對(duì)照組男19例，女11例，兩組的性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 治療方法

所有患者繼續(xù)門冬胰島素30注射液治療，均給予飲食控制及適當(dāng)有氧運(yùn)動(dòng)，觀察組加用沙格列?。ㄖ忻郎虾Ｊ┵F寶制藥有限公司，批號(hào)：1207812）5 mg， 1次/d，口服；對(duì)照組加用二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：1412072）0.5 g，3次/d，口服，療程均為12周，期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖變化，及時(shí)調(diào)整胰島素劑量，記錄治療過程中低血糖不良事件發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

比較治療前后兩組患者：空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）、穩(wěn)態(tài)模型-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、每日胰島素總量變化、低血糖發(fā)生頻次（低血糖標(biāo)準(zhǔn)：血糖＜3.9 mmol/L，伴或不伴有心慌、大汗、手抖等低血糖癥狀；嚴(yán)重低血糖標(biāo)準(zhǔn)：血糖＜2.8 mmol/L，并伴有心慌、大汗、手抖等低血糖癥狀及神志障礙；治療目標(biāo)血糖：FPG＜7.0 mmol/L，2hPG＜10.0 mmol/L，目標(biāo)糖化血紅蛋白：HbA1c＜7.0%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂水平比較

對(duì)照組治療前后總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而觀察組總膽固醇、甘油三酯與低密度脂蛋白水平下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；高密度脂蛋白水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較

表2 兩組治療前后血脂水平比較

注：*表示觀察組治療后與治療前比較，#表示觀察組治療后與對(duì)照組治療后比較

治療前治療后觀察組治療前治療后*t值*P值#t值#P值4.91±0.53 4.52±0.61 1.83±0.25 1.65±0.31 2.70±0.50 2.80±0.80 1.09±0.27 1.20±0.32 30 4.90±0.44 3.52±0.47*#2.350 0.0386 2.078 0.0434 1.81±0.16 1.20±0.25*#2.256 0.0365 2.113 0.0424 2.60±0.60 1.40±0.50*#2.234 0.0394 2.360 0.0354 1.07±0.28 1.14±0.35*#2.034 0.0394 2.105 0.0386

2.2 兩組治療前后血糖水平比較

觀察組治療12周后與治療前比較，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組治療12周后與治療前比較，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而且，觀察組治療后與對(duì)照組治療后比較，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后胰島β細(xì)胞功能比較

觀察組治療前后相比，HOMA-β升高，HOMA-IR下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與對(duì)照組治療后相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。胰島素聯(lián)合沙格列汀可以減少胰島素的使用，而對(duì)照組卻無此作用。所以，胰島素聯(lián)合沙格列汀可促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)，減少胰島素抵抗，降低胰島素使用量。見表4。

2.4 藥物安全性

沙格列汀片與二甲雙胍片均表現(xiàn)良好的耐受性，以5 mg/d沙格列汀片及二甲雙胍片1.5 g/d的劑量連續(xù)治療12周，均未發(fā)生與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)事件。在糖尿病治療過程中，低血糖是常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。本研究中兩組低血糖發(fā)生頻次情況，對(duì)照組低血糖反應(yīng)5人次，觀察組低血糖反應(yīng)3人次，與治療前以及兩組間比較，低血糖發(fā)生頻次的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由于治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖及調(diào)整胰島素劑量，兩組均未見嚴(yán)重低血糖反應(yīng)。

表3 兩組治療前后血糖水平比較

表3 兩組治療前后血糖水平比較

注：※表示對(duì)照組治療后與治療前比較，*表示觀察組治療后與治療前比較，#表示觀察組治療后與對(duì)照組治療后比較

組別n FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）HbA1c（%）對(duì)照組治療前治療后觀察組治療前治療后※t值※P值*t值*P值#t值#P值30 10.1±0.7 7.1±0.6※16.9±2.3 9.7±3.3※9.8±0.4 6.9±0.8※30 10.3±0.5 6.5±0.7*#2.162 0.0344 2.445 0.0254 2.045 0.0426 17.3±2.5 8.2±0.9*#2.048 0.0454 2.363 0.0286 2.052 0.0450 9.2±0.7 5.4±0.5*#2.058 0.0412 2.420 0.0342 2.054 0.0418

表4 兩組治療前后胰島β細(xì)胞功能比較

表4 兩組治療前后胰島β細(xì)胞功能比較

注：*表示觀察組治療后與治療前比較，#表示觀察組治療后與對(duì)照組治療后比較

組別n 胰島素總量（U）HOMA-IRHOMA-β對(duì)照組治療前治療后觀察組治療前治療后*t值P值#t值P值30 58.2±6.8 56.6±6.1 3.1±0.5 2.9±0.4 4.8±0.2 4.9±0.3 30 55.1±5.9 40.3±5.6*#2.420 0.0354 2.145 0.0454 3.0±0.6 1.7±0.3*#2.196 0.0424 2.543 0.0265 4.7±0.3 5.9±0.3*#2.434 0.0384 2.150 0.0363

3 討論

新上市的沙格列汀是一種DPPⅣ抑制劑，可以抑制二肽基肽酶，使GLP-1作用時(shí)間延長(zhǎng)，GLP-1以葡萄糖依賴性方式促進(jìn)胰島素分泌調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)的同時(shí)，還可以促進(jìn)胰腺β細(xì)胞增殖，改善β細(xì)胞功能[7,8]。Henry與Konya等[9,10]發(fā)現(xiàn)，使用沙格列汀治療12周后，2型糖尿病患者空腹及餐后胰島素分泌均顯著增加，可以更好地控制空腹及餐后2 h血糖，本研究顯示，對(duì)于大劑量使用胰島素治療，但血糖控制差的2型糖尿病患者，加用二甲雙胍及沙格列汀治療均可使FPG、2hPG下降，但相對(duì)于聯(lián)合二甲雙胍治療組而言，聯(lián)用沙格列汀組治療12周后，F(xiàn)PG、2hPG下降更明顯，結(jié)果與上述研究一致，Jones等[11]認(rèn)為其機(jī)制是沙格列汀通過抑制二肽基肽酶，延緩GLP-1失活，而進(jìn)餐后GLP-1增加胰島素分泌占餐后胰島素分泌的50%～70%。因此，加用沙格列汀后，更有效地降低了餐后血糖水平。二甲雙胍及沙格列汀都具有減少肝糖原輸出的功能，均能控制空腹血糖水平，但本研究提示聯(lián)合使用沙格列汀較二甲雙胍對(duì)空腹血糖控制更理想，同時(shí)，由于空腹及餐后2 h血糖下降更顯著，聯(lián)用沙格列汀組中，HbA1c下降幅度優(yōu)于聯(lián)用二甲雙胍組，且在觀察組自身治療前后對(duì)照中，也有顯著改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明沙格列汀聯(lián)合胰島素治療，可以有效控制血糖，并降低糖化血紅蛋白，提高治療達(dá)標(biāo)率。

胰島素聯(lián)合沙格列汀治療12周后與治療前相比，總膽固醇、甘油三酯與低密度脂蛋白水平下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高密度脂蛋白（HDL）治療后比治療前略升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以上結(jié)果說明，沙格列汀聯(lián)合胰島素治療能夠促進(jìn)血脂代謝，降低TG和LDL，升高HDL。而且，血清TG是評(píng)價(jià)胰島素敏感性和胰島素抵抗的最佳指標(biāo)之一。因此，TG的降低也可以間接說明沙格列汀聯(lián)合胰島素治療可以減輕胰島素抵抗。

國(guó)外許多相關(guān)研究提示沙格列汀具有改善胰腺β細(xì)胞功能的作用[12-14]，凌雪梅等[15]在關(guān)于沙格列汀的meta分析中也指出，使用沙格列汀治療后可有效地改善HOMA-β指數(shù)和HOMA-IR指數(shù)，對(duì)2型糖尿病患者β細(xì)胞功能恢復(fù)起到一定促進(jìn)作用，李娟娟等[16]分析對(duì)于初診2型糖尿病患者β細(xì)胞功能影響時(shí)，單用沙格列汀或與二甲雙胍聯(lián)用治療，也得到相似結(jié)論。本研究中，在胰島素使用總量比較上，聯(lián)用沙格列汀組在治療12周后，胰島素總量明顯下降，且HOMAIR較治療前降低，HOMA-β升高，相對(duì)于聯(lián)用二甲雙胍組及自身治療前后對(duì)照，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在對(duì)照組中，加用二甲雙胍治療后，胰島素總量也有所下降，但同組治療前后比較差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且HOMA-IR、HOMA-β在治療前后比較中也不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在對(duì)照組中，HOMA-IR有一定下降趨勢(shì)，可能與本研究觀察時(shí)間不長(zhǎng)有關(guān)，延長(zhǎng)觀察時(shí)間后，對(duì)照組HOMA-IR、HOMA-β是否能改善，有待今后進(jìn)一步觀察證實(shí)。以上說明在大劑量胰島素治療、血糖控制差的2型糖尿病患者中加用沙格列汀，可以促進(jìn)胰腺β細(xì)胞功能得到恢復(fù)，減輕胰島素抵抗，減少胰島素用量，與國(guó)內(nèi)研究報(bào)道的沙格列汀可以增強(qiáng)胰島素敏感性的結(jié)果相一致[17,18]。

在低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，本研究結(jié)果顯示，觀察組在降低空腹及餐后2 h血糖的前提下，并沒有顯著增加低血糖的發(fā)生，兩組低血糖發(fā)生頻次在治療前后差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與入組前選取患者本身胰島素使用劑量已較大，在治療期間，監(jiān)測(cè)血糖較嚴(yán)密以及在胰島素控制血糖滴定過程中，相對(duì)較謹(jǐn)慎有關(guān)。國(guó)外研究報(bào)道[19,20]也顯示，DPPⅣ抑制劑在與胰島素聯(lián)合使用過程中，并沒有顯著增加2型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，沙格列汀在開辟新的控制血糖途徑、有效控制血糖、促進(jìn)糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)的同時(shí)，還促進(jìn)胰腺β細(xì)胞功能恢復(fù)，增強(qiáng)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，并且不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與胰島素聯(lián)用是一種安全有效的控制血糖的方法，適合在臨床推廣應(yīng)用。

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Effects of large-dose insulin combined with saxagliptin on type 2 diabetes mellitus

WANG BinHU YongmeiYE LiyingHONG Ting
Department of Endocrinology,the People's Hospital of Beilun District of Ningbo City Branch of First Affiliated Hospital of Zhejiang Medical University,Ningbo315800,China

ObjectiveTo observe the efficacy of large-dose insulin combined with Saxagliptin on type 2 diabetes mellitus.MethodsSixty patients of type 2 diabetes mellitus who accompanied with the insulin resistance were randomly divided into two groups,observation group and control group.The patients were received 5 mg Saxagliptin per day in observation group,while the control group of patients were received 500 mg metformin 3 times a day.Meantime,all the groups were continuely 12 weeks treatment.The level of fast plasma glucose(FPG),2 hour postprandial glucose(2hPG), HbA1c,β-cell function index(HOMA-β),insulin resistance index(HOMA-IR),the doses of insulin and the incidences rate of hypoglycemia were detected and analyzed after 12 weeks.Results After 12 weeks,the levels of FPG,2hPG, HbA1c,and HOMA-IR were decreased and HOMA-β was increased after treatment in two groups.Compared with control group,the levels of FPG,2hPG,HbA1c,HOMA-IR were significantly decreased in observation group(P＜0.05), and the HOMA-β in observation group was significantly increased(P＜0.05),no obviously changes of the dosage of insulin in control group before and after treatment,and the dosage of insulin in observation group decreased.And no serious of hypoglycemia was observed in two groups（P＞0.05）.Conclusion The patients of type 2 diabetes who injected large doses of insulin couldn’t control blood glucose well,Saxagliptin could help these patients to control sugar more effectively,reduce HbA1c expression level,decrease insulin doses,and will not increase the risk of hypoglycemia. Therefore,the insulin combined with Saxagliptin is a safe and effective method for treatment.

Saxagliptin;Insulin;Type 2 diabetes mellitus

R541.4

B

1673-9701（2015）18-0033-04

2014-12-15）