選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病的臨床效果

陳少波 楊春暉 彭嘉恒 賴(lài)春華 莫兆冬 王維瓊 楊冰巖

廣東省中山市博愛(ài)醫(yī)院新生兒科，廣東中山528403

選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病的臨床效果

陳少波 楊春暉 彭嘉恒 賴(lài)春華 莫兆冬 王維瓊 楊冰巖

廣東省中山市博愛(ài)醫(yī)院新生兒科，廣東中山528403

目的研究應(yīng)用選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病臨床療效。方法運(yùn)用隨機(jī)抽樣的方法選取2013年1月～2014年9月中山市博愛(ài)醫(yī)院新生兒科收治的出生6～12 h發(fā)生缺氧缺血性腦病的新生兒80例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，每組各40例。對(duì)照組患兒給予常規(guī)治療，研究組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加選擇性頭部亞低溫治療。統(tǒng)計(jì)分析兩組患兒的NSE濃度、神經(jīng)發(fā)育評(píng)分大運(yùn)動(dòng)DQ值、CR發(fā)生情況。結(jié)果研究組患兒1、2、3 d的NSE濃度均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），神經(jīng)發(fā)育評(píng)分大運(yùn)動(dòng)DQ值顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），腦癱率（27.5%）顯著低于對(duì)照組（52.5%）（P＜0.05）。結(jié)論應(yīng)用選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病臨床療效顯著。

選擇性頭部亞低溫；出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦?。慌R床療效

多中心研究結(jié)果表明，新生兒缺氧缺血性腦病的嚴(yán)重傷殘率及病死率能夠在選擇性頭部低溫和全身輕度低溫聯(lián)合治療的作用下得到顯著的降低，且安全可行［1］，因此選擇性頭部亞低溫在新生兒缺氧缺血性腦病的治療中最具潛能和療效?，F(xiàn)階段，臨床普遍認(rèn)為，成功應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)措施的最佳時(shí)期為新生兒腦損傷后兩次能量衰竭之間的潛伏期，因此出生后6 h以?xún)?nèi)應(yīng)該是亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病開(kāi)始的時(shí)間［2］。但是在多種因素的影響下，大多數(shù)患兒在出生6 h內(nèi)無(wú)法及時(shí)接受亞低溫治療，對(duì)該類(lèi)患兒的亞低溫治療效果臨床還沒(méi)有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。本研究分析了應(yīng)用選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

運(yùn)用隨機(jī)抽樣的方法選取2013年1月～2014年9月廣東省中山市博愛(ài)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）新生兒科收治的出生6～12 h發(fā)生缺氧缺血性腦病的新生兒80例，所有患兒出生6 h內(nèi)均有驚厥、肌張力異常、呼吸不規(guī)則等臨床表現(xiàn)，患兒家屬均知情同意；將有嚴(yán)重先天性疾病等的患兒排除在外［3］。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將這些患兒分為研究組和對(duì)照組，每組40例。研究組中男26例，女14例；胎齡36～41周，中位胎齡為38周；體質(zhì)量2～4 kg，中位體質(zhì)量為3 kg；母親年齡21～33歲，中位為27歲。對(duì)照組中男24例，女16例；胎齡37～40周，中位胎齡為38周；體質(zhì)量2～5 kg，中位體質(zhì)量為3 kg；母親年齡20～35歲，中位為26歲。兩組患兒的一般資料比較差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

給予對(duì)照組患兒常規(guī)治療，對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境、血壓、血糖等進(jìn)行有效的維持，并給予其通氣、止痙等對(duì)癥治療。同時(shí)采取有效措施促進(jìn)其顱內(nèi)壓的顯著降低，將其腦干癥狀有效消除，并對(duì)其腦部進(jìn)行切實(shí)有效的保護(hù)等，維持肛溫36.7～37.5℃。給予研究組患兒常規(guī)治療基礎(chǔ)上加選擇性頭部亞低溫治療，具體操作為：在患兒出生6 h內(nèi)在紅外線(xiàn)輻射臺(tái)上放置患兒，在患兒頭部放置特制的冰帽。冰帽制作方法：取一個(gè)干凈的紙尿褲，將水注入紙尿褲后放至冰箱中，冷凍15 min后取出，粘好紙尿褲兩邊，戴在寶寶的頭上，紙尿褲變熱后再將其放至冰箱中冷凍，重復(fù)使用。同時(shí)在患兒鼻咽部放置溫度探頭，依據(jù)患鼻咽部?jī)簩?shí)際溫度自動(dòng)調(diào)節(jié)冰帽溫度，可以采用融化、加水等方法調(diào)節(jié)，通常情況下5～20℃為宜，維持鼻咽部溫度33～35℃，維持肛溫34～35℃，持續(xù)3 d，然后自然恢復(fù)溫度，6 h后如果患兒的溫度沒(méi)有恢復(fù)到36℃以上，則對(duì)其進(jìn)行遠(yuǎn)紅外線(xiàn)輻射，從而有效恢復(fù)其頭部溫度［4］。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

研究組和對(duì)照組患兒分別以亞低溫治療和入院時(shí)間為起點(diǎn)，分別在0、1、2、3、7 d抽取外周靜脈血2mL，3500 r/min離心5 min，收集血清，保存在-20℃的環(huán)境下待測(cè)。采用上海奧瑞恩診斷試劑有限公司提供的試劑盒（批號(hào)：180A），運(yùn)用免疫放射分析法對(duì)兩組患兒的神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）濃度進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定過(guò)程中嚴(yán)格依據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作［5］。治療后運(yùn)用神經(jīng)發(fā)育評(píng)估測(cè)試（DQ）對(duì)兩組患兒的神經(jīng)發(fā)育情況進(jìn)行評(píng)估，分為大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)性、語(yǔ)言四項(xiàng)，分值0～100分，患兒的神經(jīng)發(fā)育良好程度和分值呈顯著的正相關(guān)關(guān)系；嚴(yán)重傷殘的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腦癱（CR）、智力發(fā)育遲緩（MR）中患兒存在任何一項(xiàng)，而CR的診斷標(biāo)準(zhǔn)為1988年全國(guó)小兒腦癱診斷標(biāo)準(zhǔn)，MR的診斷標(biāo)準(zhǔn)為DQ值在70以下［6］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒各時(shí)間點(diǎn)的NSE濃度變化比較

組內(nèi)比較，研究組患兒1、2、3、7 d的NSE濃度均顯著低于0 h，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患兒7d的NSE濃度顯著低于0h，但0 h、1 d、2 d、3 d的NSE濃度之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組間比較，兩組患兒0 h和7 d的NSE濃度之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組患兒1、2、3 d的NSE濃度均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒各時(shí)間點(diǎn)的NSE濃度變化比較（μg/L，x±s）

2.2 兩組患兒的神經(jīng)發(fā)育評(píng)分DQ值比較

研究組患兒的神經(jīng)發(fā)育評(píng)分大運(yùn)動(dòng)DQ值顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患兒的精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)性、語(yǔ)言DQ值及總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒的神經(jīng)發(fā)育評(píng)分DQ值比較（分，x±s）

2.3 兩組患兒的預(yù)后情況比較

研究組患兒CR率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組患兒的MR率和病死率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒的預(yù)后情況比較［n（%）］

3 討論

新生兒缺氧缺血性腦病屬于一種腦的缺氧缺血性損害，發(fā)生時(shí)間為圍生期，誘發(fā)因素為窒息，有一系列腦病表現(xiàn)在臨床出現(xiàn)。該病一方面對(duì)新生兒的生命造成了嚴(yán)重威脅，另一方面也極易引發(fā)新生兒期后病殘兒。該病的主要病因?yàn)閲谥舷?。窒息?huì)在血氧濃度降低時(shí)產(chǎn)生。50%的患兒的發(fā)病原因?yàn)閷m內(nèi)窒息，40%的患兒的窒息發(fā)生時(shí)間為娩出過(guò)程中，10%的患兒的發(fā)病原因?yàn)橄忍煨约膊?。在母親因素方面，包括妊娠高血壓綜合征、心肺疾病、休克等。在胎盤(pán)異常方面，包括胎盤(pán)早搏、胎盤(pán)功能不良等。在胎兒因素方面，包括宮內(nèi)發(fā)育遲緩、過(guò)期產(chǎn)等。在臍帶血液阻斷方面，包括臍帶脫垂、打結(jié)等。在分娩過(guò)程因素方面，包括滯產(chǎn)、胎位異常等。在新生兒疾病方面，包括反復(fù)呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩、休克等。新生兒具有極為旺盛的腦代謝，在全身耗氧量中幾乎有50%為腦耗氧量。腦內(nèi)具有極少的糖原，腦部血液循環(huán)供應(yīng)者全部葡萄糖及氧，腦組織在機(jī)體各個(gè)組織器官中在缺氧缺血后受到最大的影響，會(huì)引發(fā)各方面的變化。

缺氧缺血性損傷是新生兒缺血缺氧性腦病的病理基礎(chǔ)，腦水腫及神經(jīng)元壞死極易在缺氧的情況下發(fā)生，腦血管梗塞及白質(zhì)軟化極易在缺血的情況下發(fā)生。常見(jiàn)的病理改變包括：①腦水腫。腦水腫屬于細(xì)胞外水腫，發(fā)生機(jī)制為血管通透性及細(xì)胞內(nèi)水腫在ATP減少的情況下增加。前鹵隆起、腦回變寬、腦室腔變窄等是其主要表現(xiàn)，如果患兒具有極為嚴(yán)重的腦水腫，那么其就極易發(fā)生腦疝，對(duì)生命安全造成嚴(yán)重威脅。②選擇性神經(jīng)元壞死。在缺氧性損傷的作用下，大腦及小腦皮層的神經(jīng)元會(huì)壞死，引發(fā)腦會(huì)萎縮及膠質(zhì)纖維增生。運(yùn)動(dòng)障礙、驚厥等是該型腦損傷常見(jiàn)的后遺癥，其高發(fā)人群為足月兒。③基底神經(jīng)節(jié)大理石樣變性。在缺氧的情況下，基底節(jié)及丘腦會(huì)會(huì)受損，神經(jīng)元在這種情況下大量脫失，神經(jīng)膠質(zhì)也在這種情況下增生，同時(shí)過(guò)度誘發(fā)髓鞘，有大理石樣改變出現(xiàn)在影像上，椎體外系功能失調(diào)、手足徐動(dòng)等均受其直接而深刻的影響。④大腦矢狀旁區(qū)神經(jīng)元損傷。有缺血性腦梗塞出現(xiàn)在矢狀竇兩旁的帶狀區(qū)，主要臨床表現(xiàn)為主要累及近側(cè)肢體，痙攣性癱瘓下肢輕于上肢，認(rèn)知障礙及皮質(zhì)盲也會(huì)發(fā)生。足月兒是其高發(fā)人群。⑤腦室周?chē)踪|(zhì)轉(zhuǎn)化。早產(chǎn)兒是該種缺血性損傷的高發(fā)人群，有軟化及壞死出現(xiàn)的側(cè)腦室周?chē)纳畈堪踪|(zhì)區(qū)是其病變的主要部位，如果具有較大的軟化面積，則會(huì)液化成囊，成為空洞腦。痙攣性癱瘓主要為下肢，智力低下是其主要臨床表現(xiàn)。

總體原則主要有：①臨床應(yīng)該嚴(yán)格依據(jù)患兒的病情嚴(yán)重程度制定治療策略。②某種措施不應(yīng)該成為治療的唯一手段，應(yīng)該應(yīng)用多種措施綜合治療。③新生兒是治療對(duì)象，而其具有腦損傷高位因素。④6 h以?xún)?nèi)開(kāi)始治療最好，治療效果和開(kāi)始治療時(shí)間呈顯著的正相關(guān)關(guān)系，即開(kāi)始治療時(shí)間越早，治療效果越好，開(kāi)始治療時(shí)間越晚，治療效果越差。⑤3 d及以上為1個(gè)療程，如果患兒具有較為嚴(yán)重的病情，則應(yīng)該適當(dāng)延長(zhǎng)療程。在亞低溫治療方面：①如果患兒的腦損傷為中度以上，則給予患兒亞低溫治療，否則則盡量避免給予其亞低溫治療。②開(kāi)始治療時(shí)間為缺氧缺血后6 h，2 d及以上為1個(gè)療程，如果患兒為重度損傷，則可以適當(dāng)延長(zhǎng)療程。③選擇性頭部降溫，控制目標(biāo)溫度為32～34℃，如果患兒為重度損傷則可以進(jìn)一步控制其目標(biāo)溫度。在支持療法方面，有效維持良好的通氣，使良好而穩(wěn)定的腦血流灌注得到，對(duì)血糖進(jìn)行有效的維持，使其保持在正常偏高水平，切實(shí)有效地保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。在對(duì)癥治療方面，主要對(duì)腦水腫及驚厥進(jìn)行控制。在恢復(fù)其治療方面，可以讓患兒服用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物。及早給予患兒神經(jīng)康復(fù)治療并督促患兒進(jìn)行早期功能訓(xùn)練?，F(xiàn)階段，在新生兒缺氧缺血性腦病的治療中，亞低溫被認(rèn)為是最有效的一種治療方法，新生兒出生6 h內(nèi)使其開(kāi)始治療的最適宜時(shí)間，超過(guò)12 h就不適合進(jìn)行亞低溫治療［7］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明［8］，原發(fā)損傷的嚴(yán)重程度直接而深刻地影響著缺氧缺血性腦病的潛伏期長(zhǎng)短，即潛伏期隨著原發(fā)損傷的加重而縮短，隨著原發(fā)損傷的減輕而延長(zhǎng)，二者呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。有相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明［9-12］，缺氧缺血半個(gè)小時(shí)內(nèi)會(huì)出現(xiàn)遲發(fā)性能量衰竭（細(xì)胞凋亡），高峰期出現(xiàn)在24～48 h，持續(xù)4周左右?？梢钥闯觯R床應(yīng)該依據(jù)原發(fā)損傷個(gè)體化估量亞低溫治療的時(shí)間窗。如果患兒具有較輕的原發(fā)損傷程度，那么其可能具有較長(zhǎng)的治療時(shí)間窗。

NSE屬于糖酵解途徑的關(guān)鍵酶，在神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中特異性定位，在腦內(nèi)具有最為豐富的含量，在正常體液中具有極少的含量，神經(jīng)元細(xì)胞膜的完整性在腦損傷的情況下受到破壞，NSE向腦脊液及血液中進(jìn)入，因此其在腦脊液及血液中具有較高的含量，能夠?qū)⒅袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損害程度有效反映出來(lái)［13-16］。國(guó)內(nèi)相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)者報(bào)道，腦脊液NSE濃度隨著血清NSE濃度的提升而升高，隨著血清NSE濃度的降低而降低，二者呈顯著正相關(guān)。同時(shí)，腦損害程度也隨著血清NSE濃度的提升而高，隨著血清NSE濃度的降低而降低，二者也呈顯著正相關(guān)［18-20］。從這里可以看出，在腦損傷的診斷和鑒定中，血清NSE可以作為一種極為重要的指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，研究組患兒1、2、3、7 d的NSE濃度均顯著低于0 h（P＜0.05），對(duì)照組患兒7 d的NSE濃度顯著低于0 h，但0 h、1、2、3 d的NSE濃度之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組間比較，兩組患兒0h和7d的NSE濃度之間的差異均不顯著（P＞0.05），研究組患兒1、2、3 d的NSE濃度均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明亞低溫治療能夠促進(jìn)再灌注后遲發(fā)性能量衰竭（細(xì)胞凋亡）的有效減輕及NSE釋放的極大減少，從而對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病的神經(jīng)功能進(jìn)行切實(shí)有效的保護(hù)。本研究結(jié)果還表明，研究組患兒的神經(jīng)發(fā)育評(píng)分大運(yùn)動(dòng)DQ值顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），CR率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明選擇性頭部亞低溫能夠有效改善患兒的運(yùn)動(dòng)功能，降低患兒的CR率，具有優(yōu)越性。

綜上所述，應(yīng)用選擇性頭部亞低溫治療出生6～12 h新生兒缺氧缺血性腦病能夠促進(jìn)再灌注后遲發(fā)性能量衰竭（細(xì)胞凋亡）的有效減輕及NSE釋放的極大減少，從而對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病的神經(jīng)功能進(jìn)行切實(shí)有效的保護(hù)，同時(shí)能夠有效改善患兒的運(yùn)動(dòng)功能，降低患兒的嚴(yán)重不良預(yù)后率，臨床療效顯著，值得推廣。

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Clinical efficacy study of selective head hypotherm ia in the treatm ent of born 6-12 h neonatal hypoxic-ischem ic encephalopathy

CHEN Shaobo YANG Chunhui PENG Jiaheng LAIChunhua MO Zhaodong WANGWeiqiong YANG Bingyan Department of Neonatology,Boai Hospital of Zhongshan City,Guangdong Province,Zhongshan 528403,China

Objective To study the clinical efficacy of selective head hypothermia in the treatment of born 6-12 h neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy.M ethods 80 cases of birth 6-12 h occurred neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy who were treated in Boai Hospital of Zhongshan City from January 2013 to September 2014 were selected,these children were divided into study group and control group by random sampling method,40 cases in each group.Children of the control group were given conventional treatment,while children of the study group were given selective head hypothermia treatment on the basis of conventional therapy,then the NSE concentration,neurodevelopmental scores big sports DQ value,the occurrence of serious adverse outcomes of children in the two groupswere analyzed.Results The 1,2,3 d NSE concentrations of children in the study group were significantly lower(P＜0.05),the neurodevelopmental scores big sports DQ value was significantly higher(P＜0.05),the rate of serious adverse outcomes (27.5%)was significantly lower than the control group(52.5%)(P＜0.05).Conclusion The clinical application efficacy of selective head hypothermia is significant in the treatment of born 6-12 h neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy.

Selective head hypothermia;6-12 h neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy;Clinical efficacy

R272.1

A[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]1673-7210（2015）06（c）-0062-04

2015-03-11本文編輯：任念）

廣東省中山市科技計(jì)劃項(xiàng)目（20082A123）。