血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)Ⅰ～Ⅱ期宮頸小細(xì)胞癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

殷卓敏 吳紅娟 方 靜 樓寒梅 朱筧青 俞 華

浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科浙江省放射腫瘤治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310022

血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)Ⅰ～Ⅱ期宮頸小細(xì)胞癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

殷卓敏 吳紅娟 方 靜 樓寒梅 朱筧青 俞 華

浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科浙江省放射腫瘤治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310022

目的探討宮頸小細(xì)胞癌（SCCC）治療前血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)在宮頸小細(xì)胞癌預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法回顧性分析2004年4月～2014年4月在浙江省腫瘤醫(yī)院接受治療的50例Ⅰ～Ⅱ期SCCC患者的臨床資料，分析患者治療前血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199、CEA、SCC的表達(dá)水平與患者預(yù)后的關(guān)系。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析，以Log-rank test確定統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析。結(jié)果所有患者治療前均接受血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)并均接受手術(shù)及化療。隨訪截至2014年9月10日，全組患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間36.4個(gè)月，1、3年及5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為64.8%、47.9%和47.9%。血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199、CEA、SCC陽(yáng)性患者的平均無(wú)進(jìn)展生存期及3、5年生存率較CA125、CA199、CEA、SCC陰性患者低。單因素分析發(fā)現(xiàn)治療前血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199、CEA、SCC陽(yáng)性及陰性患者的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合盆腔放療及術(shù)后病理高危因素（深間質(zhì)受侵、脈管瘤栓、盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性）均可影響患者無(wú)進(jìn)展生存期（P＜0.05），脈管瘤栓是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素（OR=4.564，P=0.033）。結(jié)論目前尚不能明確治療前血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199、CEA、SCC表達(dá)水平可以預(yù)測(cè)Ⅰ～Ⅱ期SCCC患者預(yù)后。血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)SCCC患者預(yù)后的影響值得臨床進(jìn)一步研究。

小細(xì)胞癌；宮頸腫瘤；腫瘤標(biāo)志物；預(yù)后

宮頸小細(xì)胞癌（small cell carcinoma of the cervix，SCCC）是一種罕見的原發(fā)于宮頸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是最具侵襲性的婦科惡性腫瘤之一，預(yù)后極差。SCCC的診斷依賴于病理學(xué)檢查，臨床表現(xiàn)與一般宮頸癌相似，但不同的是其惡性生物學(xué)行為，極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此臨床期待一種方式在患者治療前能有效地預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，為腫瘤治療及預(yù)后提供指導(dǎo)。采用非侵入性的方式獲取血液標(biāo)本，通過檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物的方式監(jiān)測(cè)腫瘤治療療效并預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后引起了臨床廣泛的興趣，并且獲得了可靠證據(jù)的支持。目前血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)于小細(xì)胞肺癌的治療及預(yù)后價(jià)值已經(jīng)確立［1］，但是血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)于宮頸小細(xì)胞癌的預(yù)后價(jià)值還不甚明了。因此本研究對(duì)近年來(lái)浙江省腫瘤醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的Ⅰ～Ⅱ期SCCC患者治療前的血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果，如糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）等進(jìn)行分析，以探討治療前血清腫瘤標(biāo)志物水平在宮頸小細(xì)胞癌預(yù)后中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集2004年4月～2014年4月我院婦瘤科首次確診的原發(fā)性Ⅰ～Ⅱ期宮頸小細(xì)胞患者50例。所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)確診，年齡28～65歲，中位年齡42.5歲，臨床分期采用2009年FIGO分期，Ⅰ期患者25例，Ⅱ期患者25例。根據(jù)病理類型不同分為：?jiǎn)渭冃〖?xì)胞癌35例，混合型（混合腺癌或鱗癌成分或腺鱗癌成分）15例。臨床主要表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血及接觸性陰道出血，部分患者表現(xiàn)為陰道排液。

1.2 主要儀器與試劑

患者均采用治療前的空腹靜脈血并及時(shí)分離血清。血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)主要采用雅培ARCHITECT-i2000化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑為雅培公司配套產(chǎn)品。所有儀器為檢驗(yàn)科常規(guī)配備。

1.3 結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)

血清CA125＞35 kU/L，CA199＞37 kU/L，CEA＞5 μg/L，SCC＞1.5 μg/L。將超過陽(yáng)性界定值的血清標(biāo)志物定義為陽(yáng)性，將小于或等于陽(yáng)性界定值的血清標(biāo)志物定義為陰性。收集患者術(shù)后病理高危因素，主要包括：腫塊大?。ǎ? cm，≤4 cm）；浸潤(rùn)深度（將浸潤(rùn)宮頸間質(zhì)外1/3定義為浸潤(rùn)深間質(zhì)）；脈管瘤栓；盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本組術(shù)后宮頸小細(xì)胞癌患者，術(shù)后病理無(wú)一例提示宮旁陽(yáng)性及陰道切緣陽(yáng)性，故未納入本研究分析。

1.4 治療方法

本組所有患者均接受根治性手術(shù)治療（子宮廣泛切除加雙附件或單附件切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)）。所有患者均接受化療，化療方案包括（EP、IAP、CAV、TP），其中以EP方案為主。術(shù)前對(duì)于部分宮頸腫瘤直徑＞4 cm的患者進(jìn)行新輔助化療，化療方案同前。50例患者中21例行手術(shù)+化療，29例患者行手術(shù)+化療+放療。放療方案：采用直線加速器10MV-X線盆腔放療，劑量45～46.8 Gy/25～26F。

1.5 隨訪

采用門診及電話隨訪的方式調(diào)查患者的無(wú)進(jìn)展生存期。無(wú)進(jìn)展生存期指從患者確診之日到觀察終點(diǎn)之間的時(shí)間，按月計(jì)算，觀察終點(diǎn)為病情進(jìn)展或隨訪截止日期2014年9月10日。采用WHO實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的治療效果進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)展的定義為：患者病灶增大幅度超過25%或出現(xiàn)新病灶。并統(tǒng)計(jì)無(wú)進(jìn)展期。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析，以Log-rank確定統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。采用Cox多因素回歸模型對(duì)所有變量分析確定影響預(yù)后的獨(dú)立因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮頸小細(xì)胞癌血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)

檢測(cè)并記錄50例宮頸小細(xì)胞癌患者治療前血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)。血清CA125表達(dá)水平為3.40～68.7 kU/L，平均表達(dá)水平為18.30 kU/L，中位表達(dá)水平為14.05 kU/L，陽(yáng)性表達(dá)5例，陽(yáng)性表達(dá)率為10%。血清CA199表達(dá)水平為0～68.79 kU/L，平均表達(dá)水平為16.96 kU/L，中位表達(dá)水平10.80 kU/L，陽(yáng)性表達(dá)8例，陽(yáng)性表達(dá)率為16%。血清CEA表達(dá)水平為0～11.2 μg/L，平均表達(dá)水平為2.22 μg/L，中位表達(dá)水平1.35 μg/L，陽(yáng)性表達(dá)例數(shù)5例，陽(yáng)性表達(dá)率為10%。血清SCC表達(dá)水平為0.10～56.30 μg/L，平均表達(dá)水平為2.10 μg/L，中位表達(dá)水平為0.80 μg/L，陽(yáng)性表達(dá)4例，陽(yáng)性表達(dá)率為8%。

2.2 無(wú)進(jìn)展生存率

截至到隨訪時(shí)間，累計(jì)死亡12例（24%），21例（42%）患者出現(xiàn)進(jìn)展，50例患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間36.4個(gè)月（0.3～107個(gè)月），1、3年及5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為64.8%、47.9%和47.9%。生存曲線見圖1。

圖1 Ⅰ～Ⅱ期宮頸小細(xì)胞癌患者無(wú)進(jìn)展生存期曲線

圖2 血清CA125陽(yáng)性及陰性宮頸小細(xì)胞癌患者的生存曲線

2.3 單因素分析結(jié)果

宮頸小細(xì)胞癌患者治療前血清CA125陽(yáng)性與陰性患者平均無(wú)進(jìn)展生存期分別為19.7個(gè)月和60.8個(gè)月；CA199陽(yáng)性與陰性患者平均無(wú)進(jìn)展生存期分別為39.4個(gè)月和60.1個(gè)月；CEA陽(yáng)性與陰性患者平均無(wú)進(jìn)展生存期分別為8.0個(gè)月和60.2個(gè)月；SCC陽(yáng)性與陰性患者平均無(wú)進(jìn)展生存期分別為11.4個(gè)月和61.6個(gè)月。除CA199陽(yáng)性患者1年無(wú)進(jìn)展生存率較陰性患者高外，患者血清CA125、CA199、CEA、SCC標(biāo)志物陽(yáng)性患者的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率均較陰性患者的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率低，見表1。單因素生存分析顯示治療前血清CA125表達(dá)水平對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)影響（P=0.386＞0.05），見圖2；治療前血清CA199表達(dá)水平對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.627＞0.05），見圖3；治療前血清CEA表達(dá)水平對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.122＞0.05），見圖4；治療前血清SCC表達(dá)水平對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.071＞0.05），見圖5。本組Ⅰ～Ⅱ期宮頸小細(xì)胞癌患者治療方式及術(shù)后病理因素（浸潤(rùn)深間質(zhì)、脈管瘤栓、盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)）對(duì)SCCC無(wú)進(jìn)展生存期有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而年齡、病理類型、臨床分期、瘤體大小對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 宮頸小細(xì)胞癌患者血清腫瘤標(biāo)志物與無(wú)進(jìn)展生存率的關(guān)系（n=50）

圖3 血清CA199陽(yáng)性及陰性宮頸小細(xì)胞癌患者的生存曲線

圖4 血清CEA陽(yáng)性及陰性宮頸小細(xì)胞癌患者的生存曲線

圖5 血清SCC陽(yáng)性及陰性宮頸小細(xì)胞癌患者的生存曲線

2.4 多因素分析結(jié)果

將50例宮頸小細(xì)胞癌患者年齡、分期、病理類型、治療前血清（CA125、CA199、CEA、SCC）表達(dá)水平、治療方式、術(shù)后病理因素（腫塊大小、浸潤(rùn)深度、脈管瘤栓、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），共計(jì)12個(gè)因素納入Cox多因素回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示脈管瘤栓是影響Ⅰ～Ⅱ期宮頸小細(xì)胞癌無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立因素（P＜0.05）。見表2。

表250 例Ⅰ～Ⅱ期宮頸小細(xì)胞癌患者多因素分析結(jié)果

3 討論

宮頸小細(xì)胞癌是最具侵襲性的婦科惡性腫瘤之一，較宮頸鱗癌或腺癌而言更容易發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使是早期患者，因此預(yù)后極差［2］。Lee等［3］報(bào)道ⅠB～ⅡA期宮頸小細(xì)胞癌患者2年及5年無(wú)進(jìn)展期生存率分別為64.6%和46.6%。目前通過常規(guī)HE染色及免疫組織化學(xué)檢查來(lái)明確SCCC的診斷，其中免疫組織化學(xué)對(duì)確診SCCC具有十分重要的意義［4］。目前SCCC的治療強(qiáng)調(diào)綜合治療，還沒有統(tǒng)一的治療方案，由于其在組織形態(tài)和生物學(xué)行為上與小細(xì)胞肺癌相似，治療上主要借鑒小細(xì)胞肺癌的經(jīng)驗(yàn)［5］。目前關(guān)于SCCC的研究主要集中在診斷及治療，關(guān)于SCCC血清腫瘤標(biāo)志物的研究目前鮮有報(bào)道。因此本課題組回顧性分析SCCC患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平與患者無(wú)進(jìn)展生存期的關(guān)系，以期為臨床治療及預(yù)后提供有價(jià)值的數(shù)據(jù)。

本組50例患者中，21例患者（42%）出現(xiàn)進(jìn)展，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間36.4個(gè)月（0.3～107個(gè)月），1、3年及5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為64.8%、47.9%和47.9%，與韓國(guó)多中心研究［3］ⅠB～ⅡA期宮頸小細(xì)胞癌患者2年及5年期生存率分別為64.6%和46.6%相比較，本組患者預(yù)后較好。本組患者3年及5年無(wú)進(jìn)展生存率數(shù)據(jù)相同，表明本組病情進(jìn)展的患者均在確診后3年內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展，3年后無(wú)一例患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，進(jìn)一步說(shuō)明宮頸小細(xì)胞癌由于惡性程度高，生長(zhǎng)速度快，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移一般容易發(fā)生在確診后3年內(nèi)，確診3年后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率下降。

腫瘤標(biāo)志物是細(xì)胞癌變發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過程中所分泌產(chǎn)生的一類活性物質(zhì)。它們存在于癌組織及宿主的體液中，通過對(duì)血液中的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可以輔助惡性腫瘤的診斷，監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，預(yù)測(cè)預(yù)后，在腫瘤的診斷及治療中發(fā)揮著重要的作用。

血清腫瘤標(biāo)志物CA125是一種由體腔上皮細(xì)胞分泌的糖蛋白，為一種膜抗原，廣泛存在于體腔上皮起源的各種組織以及這些組織發(fā)生的腫瘤細(xì)胞表面。如胸膜、心包膜、腹膜、輸卵管內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜、宮頸內(nèi)膜等。當(dāng)人體內(nèi)自然屏障遭到破壞時(shí)，腫瘤細(xì)胞的脫落使抗原進(jìn)入血液循環(huán)，從而引起血清CA125水平升高。Hatzakis等［6］分析了102例肺癌患者治療前血清腫瘤標(biāo)志物，研究表明治療前血清CA125水平可能為非小細(xì)胞肺癌分期及預(yù)后提供有價(jià)值的信息。本組患者治療前血清CA125陽(yáng)性與陰性患者平均無(wú)進(jìn)展生存期分別為19.7個(gè)月和60.8個(gè)月?；颊哐錍A125標(biāo)志物陽(yáng)性患者的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率（50%、0.0%、0.0%）均較陰性患者的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率（69.1%、54.4%、51.0%）低。說(shuō)明血清CA125陽(yáng)性的患者較血清CA125陰性的患者更易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。盡管統(tǒng)計(jì)分析顯示CA125陽(yáng)性及陰性的患者無(wú)進(jìn)展生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分析可能是由于樣本量偏小的原因，因此治療前血清CA125對(duì)于SCCC預(yù)后的價(jià)值有待進(jìn)一步的研究和探討。

血清腫瘤標(biāo)志物CA199是一種高分子糖蛋白，這種蛋白主要是由唾液糖脂蛋白而組成的，屬于識(shí)別單抗NS199抗原。Li等［7］分析了1501例胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物CA724，CA242，CA199，CEA與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)4種腫瘤標(biāo)志物在N分期更晚的患者中升高更明顯，表明4種腫瘤標(biāo)志物可能成為預(yù)測(cè)不同N分期患者預(yù)后的指標(biāo)。本組患者治療前血清CA199陽(yáng)性與陰性患者平均無(wú)進(jìn)展生存期分別為39.4個(gè)月和60.1個(gè)月；患者血清CA199標(biāo)志物陽(yáng)性患者的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率為（72.9%、36.5%、36.5%），而CA199陰性的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率為（66.4%、54.0%、50.1%），除了1年生存率相近外，CA199陽(yáng)性患者3、5年生存率偏低。盡管統(tǒng)計(jì)分析顯示CA199陽(yáng)性及陰性的患者無(wú)進(jìn)展生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是平均無(wú)進(jìn)展生存期及3、5年生存率在血清CA199陽(yáng)性患者中明顯偏低，表明血清CA199可能是影響患者預(yù)后的因素之一，需要臨床擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

血清腫瘤標(biāo)志物CEA是一種富含多糖的蛋白復(fù)合物，相對(duì)分子質(zhì)量為18 000，在胚胎時(shí)可正常分泌，出生后含量極低，但在某些惡性腫瘤患者的血清中發(fā)現(xiàn)其含量顯著升高。Yang等［8］分析了116例小細(xì)胞肺癌患者，在患者治療前測(cè)定12項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物，血清CEA表達(dá)率最高（32.8%），也是唯一一項(xiàng)與患者總生存期相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物，血清CEA≤5 ng/mL與＞5 ng/mL的患者的平均總生存期分別為16.78個(gè)月和11.4個(gè)月。該研究表明治療前血清CEA是小細(xì)胞肺癌患者一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素。宋麗華等［9］分析了60例小細(xì)胞肺癌患者臨床病理因素及血清腫瘤標(biāo)志物與患者預(yù)后的相關(guān)性，表明患者的臨床分期、是否系統(tǒng)治療以及治療前血清神經(jīng)元烯醇化酶水平是預(yù)后的獨(dú)立影響因素。排除治療因素的影響，則血清CEA、NSE和臨床分期是治療前的獨(dú)立預(yù)后因素。本組患者治療前血清CEA陽(yáng)性與陰性患者平均無(wú)進(jìn)展生存期分別為8.0個(gè)月和60.2個(gè)月，治療前血清CEA標(biāo)志物陰性患者的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率（0.0%、0.0%、0.0%）均較陽(yáng)性患者的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率（69.8%、53.0%、49.7%）低。盡管統(tǒng)計(jì)分析顯示CEA陽(yáng)性及陰性的患者無(wú)進(jìn)展生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是本研究顯示血清CEA陽(yáng)性患者的平均無(wú)進(jìn)展生存期及無(wú)進(jìn)展生存率均較血清CEA陰性的患者低，表明治療前血清CEA的水平可能影響SCCC患者預(yù)后，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的研究分析。

血清腫瘤標(biāo)志物SCC是屬于鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原TA-4的提純亞單位，是一種相對(duì)分子量為48 000的糖蛋白。1977年首次從子宮頸鱗狀細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移病灶中提取的一種鱗狀上皮癌抗原。血清SCC主要用于以宮頸癌為代表的多類鱗狀上皮細(xì)胞癌的診斷。朱波等［10］報(bào)道SCC診斷肺癌的敏感性為64.6%，不同病理類型敏感性有所不同，其中鱗癌的敏感性最高可達(dá)75%，而腺癌和小細(xì)胞未分化癌的敏感性分別為53.8%和42.9%。本組患者中血清SCC陽(yáng)性與陰性患者平均無(wú)進(jìn)展生存期分別為11.4個(gè)月和61.6個(gè)月。血清SCC標(biāo)志物陽(yáng)性患者的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率（37.5%、0.0%、0.0%）均較陰性患者的1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存率（69.4%、54.8%、51.4%）低。盡管統(tǒng)計(jì)分析顯示CEA陽(yáng)性及陰性的患者無(wú)進(jìn)展生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是本研究數(shù)據(jù)顯示SCC陽(yáng)性患者平均無(wú)進(jìn)展生存期及無(wú)進(jìn)展生存率均較SCC陰性患者低，表明血清腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性的患者較血清腫瘤標(biāo)志物陰性的患者更易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明血清腫瘤標(biāo)志物可能是影響患者預(yù)后的因素之一，有待臨床進(jìn)一步深入研究。

目前SCCC的治療強(qiáng)調(diào)綜合治療，還沒有統(tǒng)一的治療方案。主要采用化療聯(lián)合手術(shù)和（或）放療的綜合治療。對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期患者行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后輔以化療+放療，有研究者認(rèn)為，早期病例進(jìn)行手術(shù)+術(shù)后放化療對(duì)控制局部或全身疾病以及延長(zhǎng)生存期有重要意義［11-13］。中晚期病例或不能手術(shù)切除者可行放療聯(lián)合化療的綜合治療。由于SCCC常出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此與宮頸鱗癌和腺癌相比，化療在SCCC治療中具有更加重要的價(jià)值，Cohen等［14］發(fā)現(xiàn)，接受化療的SCCC患者生存率高于未化療的患者。早期患者術(shù)后是否行盆腔放療目前仍存在爭(zhēng)議，Hoskins等［15］報(bào)道，31例行盆腔根治放療的SCCC患者中，只有4例盆腔復(fù)發(fā)（13%），其中有2例是盆腔放療野外復(fù)發(fā)，故他們認(rèn)為采用盆腔根治性放療具有較好的局部控制率。但有研究報(bào)道ⅠB～ⅡA期的SCCC患者接受和不接受輔助放療的5年生存率分別為40.2%和53.9%，認(rèn)為盆腔輔助放療并不能為患者帶來(lái)益處［9］。單因素分析顯示本組Ⅰ～Ⅱ期患者接受和不接受放療的5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為32.6%和70.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039），表明對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期宮頸小細(xì)胞癌患者手術(shù)聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加放療并不能改善患者預(yù)后。

SCCC的預(yù)后差，Lee等［3］報(bào)道IB～I(xiàn)IA患者5年生存率僅為46.6%，F(xiàn)IGO分期是影響預(yù)后和生存的獨(dú)立因素，而腫瘤大小（≥4 cm）、組織類型、浸潤(rùn)深度（＞1/2）、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓是可能影響預(yù)后的高危因素。Cohen等［12］對(duì)188例SCCC患者研究后認(rèn)為：進(jìn)展期是不良預(yù)后因素，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的重要因素。Hoskins等［13］報(bào)道Ⅰ～Ⅱ期的SCCC患者中，淋巴結(jié)陰性的3年生存率為80%，而淋巴結(jié)陽(yáng)性的為38%。本研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)后病理高危因素（深間質(zhì)受侵、脈管瘤栓、盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性）均可影響患者生存期（P＜0.05），本組Ⅰ～Ⅱ期的患者中盆腔淋巴結(jié)陰性患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率為62.5%，而淋巴結(jié)陽(yáng)性的為11.6%，與上述報(bào)道一致。多因素分析顯示脈管瘤栓是影響患者無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立因素，提示術(shù)后病理提示有脈管瘤栓的患者可能較無(wú)脈管瘤栓的患者更易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，無(wú)進(jìn)展生存期更短。

綜上所述，盡管SCCC發(fā)病率低，但因其惡性度高、預(yù)后差而日益受到重視。目前關(guān)于血清腫瘤標(biāo)志物與SCCC預(yù)后的相關(guān)研究較少，本研究數(shù)據(jù)顯示治療前血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199、CEA、SCC陽(yáng)性患者的平均無(wú)進(jìn)展生存期及3、5年生存率均較血清腫瘤標(biāo)志物陰性患者低，盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著，但是提示SCCC患者治療前血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199、CEA、SCC的表達(dá)情況與患者預(yù)后可能相關(guān)，值得臨床進(jìn)一步的研究。對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期宮頸小細(xì)胞癌放療在其治療中的價(jià)值還不明確，需臨床進(jìn)一步研究?；颊咝g(shù)后病理若顯示深間質(zhì)受侵、脈管瘤栓、盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性預(yù)示預(yù)后欠佳，脈管瘤栓是影響患者無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立因素。因此早發(fā)現(xiàn)，早治療對(duì)提高SCCC療效非常重要，對(duì)于有高危因素的患者治療應(yīng)更加積極，以期提高療效。

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Prognostic value of serum tumor markers for FIGO stageⅠ-Ⅱsmall cell carcinoma of the cervix

YIN ZhuominWU HongjuanFANG JingLOU HanmeiZHU JianqingYU Hua
Department of Gynecological Oncology,Zhejiang Cancer HospitalZhejiang Key Laboratory of Radiation Oncology, Hangzhou310022,China

ObjectiveTo investigate the prognostic value of serum tumor markers before treatment for FIGO stageⅠ-Ⅱsmall cell carcinoma of the cervix.MethodsClinical data of 50 patients with small cell carcinoma of the cervix(SCCC)from April 2004 to April 2014 treated in Zhejiang Cancer Hospital were analyzed retrospectively.The relationships between the expression of serum tumor markers CA125,CA199,CEA,SCC before treatment and the prognosis of patients were analyzed.Single factor analysis was performed by using the Kaplan-Meier method.The statistical significance was determined by the Log-rank test.Multi-factor survival analysis was performed by using Cox proportional hazards models.ResultsThe serum tumor markers of patients were detected before treatment,then underwent surgery and chemotherapy.Followed-up to September 10,2014,median progression-free survival time of all patients was 36.4 months,1,3 years and 5 years progression-free survival rates were 64.8%,47.9%and 47.9%respectively.Compared with the patients with negative expression of serum tumor markers CA125,CA199,CEA and SCC,the average progression-free survival and 3,5 years progression-free survival rate of the patients with positive expression of serum CA125, CA199,CEA,and SCC were lower.Single factor analysis showed that the difference of progression-free survival between patients with serum tumor markers CA125,CA199 and CEA,SCC positive or negative before the treatment was no statistically significant difference(P＞0.05).Patients progression-free survival time could be affected by combination pelvic radiation therapy and postoperative pathological risk factors(depth stromal invasion,lymphovascular space invasion,pelvic lymph node involvement) (P＜0.05).In a multivariable analysis,lymphovascular space invasion for FIGO stageⅠ-ⅡSCCC remainedas independent prognostic factor of survival(OR=4.564，P=0.033).Conclusion Currently,it is not clear that the serum tumor markers CA125,CA199,CEA,SCC expression level before treatment can predict the prognosis of patients with FIGO stageⅠ-ⅡSCCC,it is worthy of further study in the clinical practice.

Small cell carcinoma;Uterine neoplasm;Tumor markers;Prognosis

R737.33

A

1673-7210（2015)02（b)-0022-06

2014-10-30本文編輯：任念）

殷卓敏（1978.12-），女，碩士研究生，主要從事婦科惡性腫瘤放射治療的臨床研究工作。

俞華（1959.9-），女，主任醫(yī)師，主要從事婦科惡性腫瘤放射治療的臨床研究工作。