表現(xiàn)為反復(fù)雙下肢腫脹（淋巴水腫）的特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征一例

王飛 胡莉芳 宋國新 李可棟 盧新政 侯麥花

特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES）是一種以持續(xù)性血液和組織內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞增多為特征的綜合征，可累及多種組織器官，主要包括皮膚、心臟、肺、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)。皮損常無特異性。我們報告1例以反復(fù)雙下肢腫脹（淋巴水腫）為主要表現(xiàn)的嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征。

一、臨床資料

患者男，21歲，因雙下肢反復(fù)紅斑，腫脹1年，加重1周于2014年7月16日入住我院皮膚科。1年前雙下肢無明顯誘因開始出現(xiàn)紅斑、腫脹，略感瘙癢，環(huán)境溫度升高時癢感明顯，給予抗過敏治療后皮損無緩解。未經(jīng)治療持續(xù)3～4個月后可自行消退，反復(fù)發(fā)作。入院前3個月患者再次出現(xiàn)雙下肢紅斑、腫脹，瘙癢著，伴陣發(fā)性咳嗽，咯白痰，夜間加重，予抗組胺藥療效欠佳。入院前1周雙下肢新發(fā)紅斑，瘙癢加重。當(dāng)?shù)夭檠Ｒ?guī)：白細(xì)胞25.7×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞17.78×109/L。遂收住入院?；颊卟〕讨袩o胸悶、心慌等不適，無盜汗，無畏寒發(fā)熱，皮損無明顯疼痛及灼熱感。父母非近親結(jié)婚，家族中無特殊遺傳疾病病史且無類似病例。體檢：體溫37℃，心率69 次，呼吸 18 次，血壓 110/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，發(fā)育正常。頸部、腹股溝可及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，直徑約1 cm，光滑、質(zhì)韌，無明顯壓痛，心、肺聽叩診無明顯異常，腹部平軟，無壓痛及反跳痛。皮膚科檢查：雙下肢明顯腫脹，呈木質(zhì)樣硬度，以左下肢為著，其上散在大小不等暗紅斑，皮溫高，無明顯壓痛（圖1）。

入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)白細(xì)胞29.95×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)21.54×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比例為0.72；尿常規(guī)示：尿蛋白（±），尿隱血（±）；糞常規(guī)未見異常；24 h尿定量生化中尿肌酐、尿蛋白及尿N-乙酰-β-氨基糖苷酶無異常。血生化示：尿酸459 μmol/L，乳酸脫氫酶406 U/L，高密度脂蛋白膽固醇0.77 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.39 mmol/L，脂蛋白a 1 107 mg/L，α羥丁酸脫氫酶230 U/L；抗鏈球菌溶血素O 558.00 IU/ml，C反應(yīng)蛋白11.70 mg/L，自身抗體陰性；總IgE 577.50 kU/L；血 IgA、IgG、IgM、C3、C4無異常；血抗 HIV抗體陰性，快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR）、梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)（TPPA）均陰性；結(jié)核抗體陰性；血中γ干擾素（IFN-γ）陰性。多次痰培養(yǎng)示正常菌群生長；血中EB病毒及巨細(xì)胞病毒DNA定量在正常范圍內(nèi)；血中絲蟲抗體陰性。心電圖示竇性心律不齊。超聲心動圖示輕度二尖瓣及三尖瓣關(guān)閉不全。雙下肢血管超聲示右脛前動脈、左足背動脈血栓形成，左大隱靜脈下段血栓形成。CT提示縱膈及兩側(cè)腋窩內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，腹膜后及腹主動脈周圍多發(fā)腫大淋巴結(jié)。骨髓活檢顯示嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（圖 2）；淋巴結(jié)活檢提示反應(yīng)性增生伴嗜酸性粒細(xì)胞增多，淋巴竇內(nèi)充滿大量嗜酸性粒細(xì)胞（圖3）。分別取左側(cè)大腿及踝部皮損做組織病理檢查：表皮輕度角化過度，棘層略肥厚，基底層色素增多，真皮淺中層血管周圍及膠原間見較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，部分血管管腔內(nèi)見可疑血栓，管壁纖維素樣變性壞死，真皮中下部及皮下脂肪血管、附件周圍大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。切片一側(cè)見成簇擴(kuò)張的淋巴管，管腔內(nèi)見嗜酸性粒細(xì)胞組成的栓子栓塞（圖4）；淋巴管D2-40染色陽性（圖5）。T細(xì)胞亞群測定示淋巴細(xì)胞比例0.047，CD3+細(xì)胞（總T淋巴細(xì)胞）0.821%，CD8+CD3+細(xì)胞（抑制性/細(xì)胞毒T細(xì)胞）0.468%，CD3-CD16+56+細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）0.086%，CD19+細(xì)胞（B 細(xì)胞）0.055%。染色體分析：46，XY。FIP1L1-PDGFRA融合基因陰性。免疫球蛋白基因重排顯示IgH、IgK、IgL陰性；TCR基因重排顯示TCRβ、TCRγ、TCRδ陰性。

圖1 患者雙下肢明顯腫脹，以左下肢為著，其上散在大小不等暗紅斑

入院診斷：特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征。

治療：甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注，低分子肝素、華法林抗凝，阿司匹林抗血小板治療，第2天皮損即開始緩解，3 d后明顯改善，腫硬較前好轉(zhuǎn)，部分紅斑消退，遺留褐色色素沉著。復(fù)查外周血中嗜酸性粒細(xì)胞0.63×109/L。治療1周后皮損完全消退（圖6），將糖皮質(zhì)激素減量為潑尼松片40 mg/d出院，繼續(xù)抗凝等治療，潑尼松逐漸減量。目前患者仍在隨訪中。

二、討論

HES是一組病因不明，伴血、骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增多及組織內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為特征的疾病。臨床表現(xiàn)多樣［1］，其中約有50%的患者會有皮膚損害，皮損常伴顯著瘙癢，呈多形性，常表現(xiàn)為丘疹、結(jié)節(jié)、蕁麻疹及血管性水腫等［2］。本例以反復(fù)雙下肢無痛性非凹陷性水腫（淋巴水腫）為首發(fā)表現(xiàn)，伴多處淋巴結(jié)腫大，并在皮損內(nèi)淋巴管中出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞栓子，顯然這些淋巴回流障礙引起了這一特殊的臨床表現(xiàn)，皮損質(zhì)韌，可自行緩解。該患者的淋巴水腫屬繼發(fā)性，通常情況下，繼發(fā)性淋巴水腫原因包括感染性、創(chuàng)傷性和惡性腫瘤所致淋巴回流障礙，該患者無明確創(chuàng)傷因素，全身體檢未見腫瘤，因患者下肢呈現(xiàn)象皮腫樣的變化，須除外絲蟲感染，經(jīng)檢測體內(nèi)絲蟲抗體陰性。患者下肢血栓雖存在，但這種水腫不是由靜脈血栓所致，后者急性期常有疼痛，皮損柔軟，抬高患肢可消退，不會引起象皮腫樣改變。

糖皮質(zhì)激素是FIP1L1-PDGFRA陰性IHES的一線治療。如糖皮質(zhì)激素抵抗，二線治療包括INF-α、羥基脲和抗白細(xì)胞介素（IL）-5單抗［3-6］。該例患者在應(yīng)用甲潑尼龍治療后第2天皮損即明顯減輕，3 d后外周血嗜酸性粒細(xì)胞降至正常，1周后皮損完全消退，提示糖皮質(zhì)激素高度敏感。有報告在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素將外周血嗜酸性粒細(xì)胞降至正常后，其引起的消耗性凝血病沒有被糾正，患者伴隨的與血栓形成有關(guān)的顱內(nèi)出血仍在發(fā)展，而應(yīng)用INF-α后血小板計數(shù)恢復(fù)，D-二聚體降低［3］。另有1例IHES伴腸系膜動脈血栓形成引起急性腹痛者，其外周血嗜酸性粒細(xì)胞在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用后降低，但仍需緊急行腸道穿孔修補(bǔ)術(shù)［6］；有伴肢端進(jìn)行性缺血的IHES在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后仍需截肢手術(shù)，這些均提示外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)與組織的破壞并不一直都平行［7］。本例患者在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后不僅外周血嗜酸性粒細(xì)胞迅速降至正常，雙下肢腫脹也很快緩解，皮損消失，提示淋巴管栓塞為異常增多的嗜酸性粒細(xì)胞的機(jī)械性阻塞所致。當(dāng)體內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞短期內(nèi)急劇減少后，其形成的淋巴系統(tǒng)的機(jī)械性阻塞隨即解除，癥狀（雙下肢腫脹）迅速緩解。我們推測淋巴系統(tǒng)中由嗜酸性粒細(xì)胞形成的栓子可自行緩解，主要與本病例對糖皮質(zhì)激素高度敏感有關(guān)，也與淋巴系統(tǒng)本身的性質(zhì)有關(guān)，如淋巴液較血漿含水量更多，淋巴液內(nèi)不含血小板及其他凝血因子，而且淋巴系統(tǒng)本身就是組織體液的調(diào)節(jié)者，當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞略有下降，這種機(jī)械性阻塞即很快緩解，皮損消退，這也可能是其不斷自行緩解的原因。本病例是否有進(jìn)展為嗜酸性粒細(xì)胞性白血病的可能，仍需長期隨訪。

圖2 骨髓病理 骨髓增生明顯活躍，各階段嗜酸性粒細(xì)胞比例增高（HE×400）

圖3 淋巴結(jié)病理 反應(yīng)性增生伴嗜酸性粒細(xì)胞增多（HE×400）

圖4 皮損組織病理 真皮、皮下脂肪血管周圍及膠原間見大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤（HE×200）

圖5 免疫組化染色 淋巴管D2-40陽性（×200）

圖6 治療后患者雙下肢腫脹明顯消退，留有色素沉著

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