改善表皮通透屏障功能對特應(yīng)性皮炎的防治作用

蔄茂強 Se Kyoo Jeong Byeong Deog Park Peter M Elias

表皮通透屏障是皮膚的防御功能之一,它不僅影響物質(zhì)透過皮膚進出機體以及微生物的侵入，對皮膚的其他生物功能也具有重要的調(diào)節(jié)作用［1］。表皮通透屏障功能降低是一些皮膚?。òㄌ貞?yīng)性皮炎和銀屑?。┌l(fā)病的主要因素之一［2］。改善表皮通透屏障功能有助于防治這些皮膚病，已成為防治特應(yīng)性皮炎的手段之一。由于改善表皮通透屏障功能的制劑或有效活性成分不同，其對皮膚功能的影響也不同。因此，在臨床上選擇改善表皮通透屏障功能的制劑時，應(yīng)綜合考慮皮膚的生物物理特性和不同制劑的特性，使其發(fā)揮最大的療效。在此，僅綜述幾種主要改善表皮通透屏障功能的制劑對特應(yīng)性皮炎的防治作用。

一、治療作用

（一）表皮角質(zhì)層脂質(zhì)混合物：表皮角質(zhì)層脂質(zhì)的質(zhì)和量決定著表皮通透屏障功能的優(yōu)劣。多種表皮通透屏障功能破壞模型均證明，外用恰當比例的角質(zhì)層脂質(zhì)混合物能促進表皮通透屏障功能的恢復(fù)［3］。局部外用角質(zhì)層脂質(zhì)混合物后，這些脂進入顆粒層的板層小體內(nèi)，然后分泌到角質(zhì)層，并形成復(fù)層板層結(jié)構(gòu)。由于神經(jīng)酰胺價格昂貴，在臨床上大多使用人工合成的神經(jīng)酰胺來代替。局部外用含有人工合成的神經(jīng)酰胺后，角質(zhì)層的復(fù)層板層結(jié)構(gòu)與天然神經(jīng)酰胺相同［4］。

動物實驗證明，局部外用角質(zhì)層脂質(zhì)混合物能糾正糖皮質(zhì)激素和維A酸所致表皮功能的改變［5-9］。臨床研究證明，局部外用角質(zhì)層脂質(zhì)混合物除緩解銀屑病和魚鱗病的癥狀外，對特應(yīng)性皮炎也有良好的療效，不僅使兒童特應(yīng)性皮炎嚴重指數(shù)（scoring atopic dermatitis,SCORAD）和透皮失水率明顯降低［10-11］，對成人特應(yīng)性皮炎也有良好療效［9，11］，尤其對重度兒童患者療效更好。外用3周后SCORAD降低近30%，6周后SCORAD降低45%以上，透皮失水率降低47%。但是，也有報道，外用角質(zhì)層脂質(zhì)混合物僅改善SCORAD及角質(zhì)層含水量，而對透皮失水率沒有影響［11］。有趣的是，在外用角質(zhì)層脂質(zhì)混合物使病情好轉(zhuǎn)后，改為普通保濕劑卻使病情加重。而單純使用普通保濕劑使病情好轉(zhuǎn)后，改為角質(zhì)層脂混合物可使病情進一步好轉(zhuǎn)［10］。外用角質(zhì)層脂質(zhì)混合物治療特應(yīng)性皮炎4周后，患者皮膚的酸堿度有明顯改善［9］，對降低特應(yīng)性皮炎SCORAD和緩解瘙癢的療效與氟替卡松比較沒有明顯差別［12］。與糖皮質(zhì)激素合用，對減輕紅斑、瘙癢以及SCORAD的效果比單用角質(zhì)層脂質(zhì)混合物更好。與透明質(zhì)酸合用也能增加療效［13］。外用角質(zhì)層脂質(zhì)混合物加透明質(zhì)酸4周后，82%的特應(yīng)性皮炎皮損基本消失，而1%吡美莫司治療組僅71%的皮損基本消失［14］。外用角質(zhì)層脂質(zhì)混合物與他克莫司相比，對特應(yīng)性皮炎的透皮失水率、表皮抗菌肽以及白細胞介素（IL）-1α 和 IL-4 表達的影響沒有明顯差別［15］。使用此類制劑沒有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

（二）神經(jīng)酰胺：除絲聚蛋白缺乏外，神經(jīng)酰胺缺乏也是特應(yīng)性皮炎表皮通透屏障功能降低的原因［16］。因此，使用含有神經(jīng)酰胺的制劑可改善特應(yīng)性皮炎的表皮通透屏障功能和緩解皮炎癥狀。局部外用含有神經(jīng)酰胺前體的制劑治療特應(yīng)性皮炎4周后，不僅角質(zhì)層神經(jīng)酰胺含量增加40%～50%，透皮失水率降低30%，而角質(zhì)層含水量也增加117%［17］。金黃色葡萄球菌陰性及男性患者療效更好［18］。Simpson和Dutrone［19］報道，外涂含有神經(jīng)酰胺前體的制劑每日2次，4周后，特應(yīng)性皮炎患者瘙癢和生活質(zhì)量都明顯改善。與單純使用糖皮質(zhì)激素比較，含有神經(jīng)酰胺前體的制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使輕中度特應(yīng)性皮炎SCORAD降低更快。此外，口服神經(jīng)酰胺也能緩解特應(yīng)性皮炎。特應(yīng)性皮炎患兒每日1次飲用含有糖基神經(jīng)酰胺的奶（1.8 mg神經(jīng)酰胺），4周后，特應(yīng)性皮炎SCORAD降低32%。與此同時，對塵螨及日本雪松花粉的過敏反應(yīng)也明顯減輕?？诜窠?jīng)酰胺緩解特應(yīng)性皮炎可能與其改善表皮通透屏障功能有關(guān)［20-21］。

（三）非角質(zhì)層脂質(zhì)混合物：主要包括凡士林、羊毛脂和礦物油等。盡管有報道，凡士林可進入角質(zhì)層，在角質(zhì)層角質(zhì)形成細胞之間形成膜結(jié)構(gòu)，但主要還是在皮膚表面形成油性的膜起封包作用。這類制劑對角質(zhì)層生物物理特性的影響與角質(zhì)層脂混合物相似，即降低透皮失水率和增加含水量。但是也有些制劑內(nèi)含有具有其他生物活性的物質(zhì)，如抗氧化劑或脂肪酸。這些活性成分可通過調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞分化和脂的合成或激活某些受體（包括peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma，PPARα,γ），繼而增強表皮通透屏障功能和（或）抗炎作用，從而緩解特應(yīng)性皮炎。

Angelova-Fischer等［22］給10例特應(yīng)性皮炎患者外用潤膚劑，另10例外用1%氫化可的松，共1周。1周后，1%氫化可的松組也改為外用潤膚劑。3周后，兩組SCORAD、透皮失水率以及角質(zhì)層含水量都得到同等程度的緩解。提示外涂潤膚劑是治療特應(yīng)性皮炎的有效方法。雖然外用潤膚劑與糖皮質(zhì)激素對兒童特應(yīng)性皮炎的濕疹面積及嚴重度指數(shù)（eczema area and severity index，EASI）沒有明顯影響，卻明顯減輕皮膚干燥和瘙癢。潤膚劑與糖皮質(zhì)激素合用3周可使強效糖皮質(zhì)激素用量降低40%以上。每日1次外用潤膚劑和糖皮質(zhì)激素與每日2次外用糖皮質(zhì)激素對兒童輕中度特應(yīng)性皮炎的療效基本相同。外涂潤膚劑不僅緩解兒童特應(yīng)性皮炎皮損，還可改善患者及其父母的生活質(zhì)量。潤膚劑和糖皮質(zhì)激素合用3周后，患者的生活質(zhì)量改善效果明顯好于單純使用糖皮質(zhì)激素［23］。Gelmetti等［24］對 180 例兒童特應(yīng)性皮炎患者臨床研究發(fā)現(xiàn)，單純使用潤膚劑3個月后，患者SCORAD降低57%，有效率83%，尤其對皮膚干燥和瘙癢療效更明顯；79%的患者父母和69%的醫(yī)生認為潤膚劑有效；患者父母的生活質(zhì)量改善52%。盡管部分患者使用潤膚劑可出現(xiàn)輕微局部刺激反應(yīng)［24］，但是單獨或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用涂潤膚劑仍是治療特應(yīng)性皮炎和改善其生活質(zhì)量的有效方法之一。

（四）尿素：尿素具有促進角質(zhì)形成細胞分化、脂質(zhì)合成以及水通道蛋白表達的作用［25］。局部外用10%～20%的尿素能降低正常皮膚透皮失水率和提高角質(zhì)層含水量［25］。局部外用5%尿素潤膚劑可降低特應(yīng)性皮炎患者皮膚透皮失水率和提高角質(zhì)層含水量。局部外用含5%或10%的尿素潤膚劑6周后，SCORAD降低19%以上；22%的患者有輕微局部不良反應(yīng)，患者對兩種尿素濃度的潤膚劑耐受性沒有區(qū)別。與不含尿素的制劑相比，含10%尿素的潤膚劑能更有效緩解病情，減少使用糖皮質(zhì)激素的天數(shù)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，在常規(guī)治療的同時，使用含20%尿素的洗浴液能明顯改善特應(yīng)性皮炎患者脫屑、瘙癢及皮膚干燥等癥狀。

（五）甘油：正常的角質(zhì)層中含有一定量的甘油，它具有維持皮膚正常通透屏障功能以及角質(zhì)層含水量的作用。外用含20%甘油的制劑治療特應(yīng)性皮炎4周，患者透皮失水率、角質(zhì)層含水量以及皮損嚴重程度的改善都明顯優(yōu)于不含甘油制劑的對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低。即便使用20%甘油制劑2周，然后停用1周后，皮膚SCORAD也明顯低于不含甘油制劑的對照組。有研究比較尿素和甘油治療特應(yīng)性皮炎的療效，外用4%尿素或20%甘油制劑30 d后，含4%尿素的制劑比含20%甘油的制劑更有效地降低透皮失水率和皮膚干燥程度［26］。甘油相對安全，外用后僅個別患者皮膚發(fā)紅。

（六）抗氧化劑：氧化應(yīng)激與特應(yīng)性皮炎的發(fā)病有關(guān)，而動物和臨床試驗均證明，抗氧化劑能增強通透屏障功能和緩解特應(yīng)性皮炎［27-29］。外用 0.3%迷迭香酸（rosmarinic acid）制劑治療特應(yīng)性皮炎8周后，SCORAD降低56%，而基質(zhì)對照組僅降低13%；對紅斑、水腫和透皮失水率的改善也顯著高于基質(zhì)對照。當一側(cè)外用0.025%甘草查爾酮A，另一側(cè)外用1%氫化可的松治療兒童特應(yīng)性皮炎4～6周后，兩側(cè)SCORAD無顯著差別［30-31］。維生素E是常用的抗氧化劑，口服維生素E能增強表皮通透屏障功能。口服維生素E 400 IU/d治療特應(yīng)性皮炎8個月后，顯效和痊愈患者占60%，而基質(zhì)對照組僅2%顯效?？诜S生素E 600 IU/d，60 d后，SCORAD降低39%，而基質(zhì)對照組僅降低31%；與維生素D合用（1 600 IU/d）SCORAD降低65%［32］。局部外用山梨糖棕櫚糠醛制劑治療兒童特應(yīng)性皮炎15 d，特應(yīng)性皮炎就有明顯改善［33］。但也有報道，外用山梨糖棕櫚糠醛或口服維生素E對特應(yīng)性皮炎沒有影響［34-35］。這些結(jié)果提示，需要進一步的臨床試驗來確定某些抗氧化劑治療特應(yīng)性皮炎的療效。

（七）其他：椰子油含有ω-6脂肪酸，后者是PPARγ受體激動劑。激活PPARγ可促進細胞分化和表皮脂的合成，因而增強表皮通透屏障功能。外用椰子油治療兒童輕中度特應(yīng)性皮炎2周后，SCORAD明顯降低；8周后，SCORAD降低68%，而礦物油治療組僅降低38%。與此同時，經(jīng)椰子油治療后，患兒透皮失水率降低73%，而礦物油治療組僅降低44%。椰子油治療組角質(zhì)層含水量提高32%，而礦物油治療組角質(zhì)層含水量提高20%［36］。此外，外用椰子油治療特應(yīng)性皮炎，每日2次，4周后，95%的患者皮膚金黃色葡萄球菌轉(zhuǎn)陰性，而橄欖油對照組僅50%轉(zhuǎn)陰性。

月見草油含有PPARγ受體激動劑γ脂肪酸。正常人每日口服3 g月見草油（345 mg γ脂肪酸）12周，透皮失水率和角質(zhì)層含水量都顯著改善［37］。兒童特應(yīng)性皮炎患者每日口服含160 mg γ脂肪酸的月見草油75 d，42.8%的患者皮損和癥狀完全消失；28.6%的患者皮損完全消失，僅有輕度瘙癢；28.6%的患者瘙癢完全消失，僅有9%的皮損沒消退；血干擾素升高至正常人水平［38］。另一項臨床研究結(jié)果顯示，口服月見草油1個月，皮損各項指標嚴重程度綜合評分（intensity item score aggregate，IISA） 降低 15%；5 個月后，IISA 降低68%，總有效率為83%［39］。口服月見草油還可減少局部糖皮質(zhì)激素的用量［40］。局部外用月見草油治療特應(yīng)性皮炎時，僅油包水的制劑有效［41］。也有報道，月見草油和葵花籽油治療特應(yīng)性皮炎有同樣的療效［42］。這可能主要是由于葵花籽油含有PPARγ受體激劑，后者能增強表皮通透屏障功能［43］。但是也有報道口服月見草油對特應(yīng)性皮炎無效［44］。

Atopiclair是另一種常用于治療特應(yīng)性皮炎的制劑，其主要有效成分為甘草次酸、替美司坦、葡萄籽提取物、尿囊素、α沒藥醇（α-bisabolol）、辛酰甘氨酸（capryloyl glycine）、透明質(zhì)酸、牛油樹脂（shea butter）和醋酸維生素E［45］。局部外用Atopiclair 22 d后，77%的研究人員對特應(yīng)性皮炎患兒的整體評分（investigators′global assessment，IGA）達到 0-1，而基質(zhì)對照對IGA沒有影響。治療成人特應(yīng)性皮炎22 d后，治療組77%有效，而基質(zhì)對照組僅1%有效。Atopiclair對特應(yīng)性皮炎的療效與葡萄籽提取物的劑量呈正相關(guān)性。比如用高濃度葡萄籽提取物治療兒童特應(yīng)性皮炎22 d后，其有效率為80%，而低濃度和基質(zhì)對照組的有效率分別是26.3%和16.6%。Atopiclair的不良反應(yīng)主要是局部刺激，其發(fā)生率在2%～10%之間。有時高達10%的患者因不良反應(yīng)而中止使用。因此，在使用時應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)，尤其是重癥患者。

此外，外涂E45潤膚劑12周可有效地改善兒童特應(yīng)性皮炎［46］；口服維生素 D 也可改善特應(yīng)性皮炎［47］；葵花籽油與糖皮質(zhì)激素合用治療特應(yīng)性皮炎能進一步改善患者的生活質(zhì)量［48］。值得注意的是，上述制劑的分類是根據(jù)主要成分，很多制劑有效成分相互重疊。如角質(zhì)層脂質(zhì)混合物制劑可能含有凡士林和甘油，尿素制劑可能含有抗氧化劑。因此，上述分類不是絕對的，僅供參考。

二、預(yù)防作用

如上所述，特應(yīng)性皮炎的發(fā)病與表皮通透屏障功能的降低密切相關(guān)。外用改善表皮通透屏障功能的制劑能降低特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率。有發(fā)生特應(yīng)性皮炎危險（主要指有家族史和存在絲聚蛋白減少）的嬰兒，2歲前發(fā)病概率為30%～50%［49］，如果自出生即外涂潤膚劑（Cetaphil），平均觀察 547 d時特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率僅15%；如果自出生即外涂潤膚劑（2e［Douhet］emulsion），至32周時特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率為32%，而對照組的發(fā)病率47%［50］。在另一項對124例嬰兒的研究中，一組于出生3周內(nèi)開始外涂潤膚劑（Aquaphor或Cetaphil）6個月，而對照組不用潤膚劑。6個月后，外涂潤膚劑組的累積發(fā)病率（cumulative incidence）為22%，而對照組的累積發(fā)病率為 43%［51］。外用潤膚劑（如 Cetaphil）相對安全，年齡3～36個月嬰兒使用4周皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率約13%，僅＜4%的患者因不良反應(yīng)而停用［52］。

外用改善表皮通透屏障功能的制劑不僅能降低嬰兒特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率，還能降低特應(yīng)性皮炎的復(fù)發(fā)率。患者特應(yīng)性皮炎皮損消退后，外用含有脂質(zhì)和椰子油的潤膚劑6個月，特應(yīng)性皮炎復(fù)發(fā)率為32%，而沒用潤膚劑的復(fù)發(fā)率為68%。同時外涂潤膚劑和糖皮質(zhì)激素治療的兒童特應(yīng)性皮炎停藥2周后，疾病的嚴重程度（EASI、皮膚干燥和瘙癢）明顯低于單純外用糖皮質(zhì)激素組；潤膚劑與低效醋丙甲潑尼龍?zhí)瞧べ|(zhì)激素合用能更有效地降低成人特應(yīng)性皮炎的復(fù)發(fā)率［53］。因此，恰當?shù)厥褂迷鰪姳砥ねㄍ钙琳瞎δ艿闹苿┠芙档吞貞?yīng)性皮炎的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。

三、結(jié)語

改善表皮通透屏障功能不僅能降低特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率，對特應(yīng)性皮炎（尤其輕中度患者）的治療也有良好的效果。增強表皮通透屏障功能的制劑與糖皮質(zhì)激素合用不僅能增加對特應(yīng)性皮炎的防治效果，而且還能減少糖皮質(zhì)激素的用量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度。雖然Atopiclair、含甘草次酸的制劑等和角質(zhì)層脂質(zhì)混合物對特應(yīng)性皮炎的療效基本相同［54］，但是角質(zhì)層脂質(zhì)混合物是其中最安全的制劑。因此，具有改善表皮通透屏障功能的制劑是防治特應(yīng)性皮炎值得一試的選擇。

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