康萊特注射液聯(lián)合旋轉(zhuǎn)式伽馬刀全腦放療對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效

譚寶利 陜西寶雞市解放軍第三醫(yī)院腫瘤科 寶雞 721004

·用藥與體驗(yàn)·

康萊特注射液聯(lián)合旋轉(zhuǎn)式伽馬刀全腦放療對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效

譚寶利
陜西寶雞市解放軍第三醫(yī)院腫瘤科 寶雞 721004

目的 觀察康萊特注射液聯(lián)合旋轉(zhuǎn)式伽馬刀全腦放療施治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移的近期療效與安全性，包括患者的中位生存期、生存質(zhì)量及耐受性。方法 56例病理確診為非小細(xì)胞型肺癌NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者隨機(jī)分為3組，觀察組A（19例）接受伽瑪?shù)堵?lián)合康萊特注射液方案治療。觀察組B（19例）接受伽瑪?shù)度X放療聯(lián)合康萊特注射液方案治療，對(duì)照組C（18例）接受伽瑪?shù)堵?lián)合全腦放療方案治療。結(jié)果 觀察組A CR+PR共10例（總有效率52.63％），穩(wěn)定SD 3例（15.78％），進(jìn)展PD 6例（31.57％），總疾病控制率（CR+PR+SD）68.42％，中位疾病進(jìn)展時(shí)間8.9個(gè)月，中位生存期11.4個(gè)月。觀察組B CR+PR共12例（有效率為63.15％），穩(wěn)定SD 3例（15.78％），進(jìn)展PD 4例（21.05％），總疾病控制率（CR+ PR+SD）為78.95％。對(duì)照組C CR+PR共10例（有效率為52.63％），穩(wěn)定SD 2例（10.53％），進(jìn)展PD 6例（31.58％），總疾病控制率（CR+PR+SD）為63.15％。觀察組不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，對(duì)照組不良反應(yīng)主要為骨髓抑制作用（粒細(xì)胞與血小板減少），以及腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應(yīng)。所有患者均可耐受。結(jié)論 對(duì)于晚期的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者，康萊特注射液聯(lián)合旋轉(zhuǎn)式伽馬刀全腦放療施治較未使用康萊特注射液施治的方案療效更優(yōu)且患者耐受性較好，具有較低的血液學(xué)毒性，除普遍的消化道不良反應(yīng)外患者的疾病控制率和生存質(zhì)量明顯改善，是晚期NSCLC患者較為合適的二線治療方案。

晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移；伽瑪?shù)?；康萊特注射液；薏苡仁油；全腦放療

腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastasis）是晚期腫瘤常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移類型，據(jù)統(tǒng)計(jì)15％～54％的患者后期會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［2］。全腦放療（whole-Brain radiotherapy）是NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的傳統(tǒng)治療方式。雖然目前肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的治療仍未建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，但是近年來(lái)立體定向放療、旋轉(zhuǎn)式伽馬刀等新技術(shù)以及新型輔助藥物和靶向化療藥物的出現(xiàn)，使得腦轉(zhuǎn)移瘤的治療也有了新的發(fā)展［3］。盡管如此，保持NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者較好生存質(zhì)量的同時(shí)延緩或避免復(fù)發(fā)、盡可能獲得較長(zhǎng)的生存期仍是肺癌腦轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域的瓶頸。本研究對(duì)56例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在旋轉(zhuǎn)式伽馬刀治療的基礎(chǔ)上分別給予康萊特注射液輔助治療和全腦放療，并進(jìn)一步對(duì)治療效果和安全性進(jìn)行了回顧性分析，康萊特注射液輔助伽瑪?shù)堵?lián)合全腦放療被證實(shí)較單純旋轉(zhuǎn)伽瑪?shù)堵?lián)合放療取得較好療效和更少不良反應(yīng)，更能有效控制腫瘤局部進(jìn)展。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象為2010-05—2012-10我院初診收治的晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者56例，男30例，女26例；年齡47～73歲，中位年齡60.3歲。所有患者隨機(jī)分為3組（觀察組A、B各19例，對(duì)照組C 18例），3組患者在性別、年齡等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者化療前Karnofsky（KPS）評(píng)分≥70分；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；研究對(duì)象至少有一個(gè)可測(cè)量病灶，通過(guò)影像學(xué)上觀察有可測(cè)量的病灶且單個(gè)腫瘤最大直徑不超過(guò)4cm，明確的非小細(xì)胞肺癌病理，在治療前均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為晚期NSCLC；所有患者心肝腎和血液（含凝血）功能均正常且可評(píng)價(jià)療效。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：30d內(nèi)有過(guò)手術(shù)、放化療或者含鉑制劑的治療經(jīng)歷，以及明顯全身化療禁忌證。

1.2 治療方法 觀察組A給予康萊特注射液緩慢靜滴，200 mL次/d（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970091，生產(chǎn)廠家：浙江康萊特藥業(yè)有限公司）。同時(shí)接受伽瑪?shù)吨委?2～25Gy；觀察組B接受伽瑪?shù)度X放療聯(lián)合康萊特注射液方案治療，其中伽瑪?shù)吨委?2～25Gy后接著給予全腦放療30Gy（2Gy× 5d/周），對(duì)照組C（18例）接受伽瑪?shù)堵?lián)合全腦放療方案治療，3組均為3周1個(gè)療程，2療程后評(píng)價(jià)并記錄3組NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效、預(yù)后生存情況和不良反應(yīng)。3組患者服藥期間可給予鎮(zhèn)痛、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理，出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的不良反應(yīng)時(shí)停用。

1.3 療效與毒性評(píng)價(jià) 治療2周期后進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)近期臨床療效，評(píng)價(jià)按WHO/RECIST實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］判定，以CT/MRI影像學(xué)資料（病灶可測(cè)量最大直徑變化總和）為評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）：病灶完全消失超過(guò)1個(gè)月；部分緩解（PR）：腫瘤縮小一半以上，多病灶時(shí)兩個(gè)最大垂直徑乘積之和減少50％以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤縮小不及50％或增大未超過(guò)1/4體積；進(jìn)展（PD）：腫瘤增大超過(guò)1/4體積或出現(xiàn)新增病灶?？傆行蕿镃R+PR，總疾病控制率（RR）為CR+PR+SD。不良反應(yīng)按采用美國(guó)NCI毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC3.0版）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪資料 隨訪終止日期為2013-09-30，隨訪方式為電話隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)以SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，采用卡方檢驗(yàn)，生存率采用Kaplan-Meier方法計(jì)算，生存率顯著性檢驗(yàn)采用log-rank法進(jìn)行，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

56例患者均按計(jì)劃完成了康萊特注射液輔助旋轉(zhuǎn)式伽馬刀全腦放療，筆者在2013-09-30前通過(guò)電話完成了對(duì)所有患者的回訪。具體結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 康萊特注射液輔助旋轉(zhuǎn)式伽馬刀全腦放療的療效比較

56例患者均順利按計(jì)劃完成治療，觀察到的骨髓抑制作用包括粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，主要消化道不良反應(yīng)包括腹瀉，惡心，嘔吐，食欲不振等。觀察組B比A、C 2組的胃腸道不良反應(yīng)均輕微（P＜0.05）觀察組A與對(duì)照組C各有1例發(fā)生輕度肝功能損害，所有患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均可耐受，所有患者均未出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)與嚴(yán)重的心、腎損害，且無(wú)治療相關(guān)性死亡。見(jiàn)表2。

表2 康萊特注射液輔助旋轉(zhuǎn)式伽馬刀全腦放療的療效比較（n）

3 討論

近年來(lái)隨著工業(yè)化的進(jìn)程，空氣與環(huán)境污染的日益加重，特別是霧霾天氣對(duì)呼吸系統(tǒng)的損害，肺癌發(fā)病率的逐年上升［4］。非小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)的并發(fā)癥便是腦部轉(zhuǎn)移（brain metastases from，NSCLC），據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在轉(zhuǎn)移性腦腫瘤中有15％～30％來(lái)源于NSCLC患者［5］。大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已屬晚期，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的診斷率也伴隨著CT、MRI等先進(jìn)影像診療技術(shù)的進(jìn)步呈現(xiàn)出明顯增高的趨勢(shì)，但I(xiàn)II～I(xiàn)V期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療方案仍存在許多爭(zhēng)議。盡管，近些年的腫瘤治療的熱點(diǎn)轉(zhuǎn)移到分子靶向治療層面，如何合理治療肺癌腦轉(zhuǎn)移以期能延長(zhǎng)患者的生存期、改善生存質(zhì)量、緩解癥狀已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。部分學(xué)者認(rèn)為NSCLC腦轉(zhuǎn)移應(yīng)在全身治療的基礎(chǔ)上，徹底清除原發(fā)灶，也有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該以姑息治療為主［6］。近些年來(lái)手術(shù)切除一直是腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方法，隨著醫(yī)療結(jié)束的發(fā)展放射治療在腦轉(zhuǎn)移瘤治療上有了更加長(zhǎng)足的進(jìn)展，如全腦放療控制預(yù)防腦膜瘤生長(zhǎng)，伽馬刀定向治療，均對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的效果理想。腦轉(zhuǎn)移瘤病人的病情是多樣的，不同的患者選擇治療方法也各異。目前針對(duì)性的治療主要有以下三種方式，化學(xué)治療、立體定向放射外科治療、手術(shù)放療化療相結(jié)合治療和中西醫(yī)結(jié)合治療等方式。大量研究證實(shí)血腦屏障在NSCLC腦轉(zhuǎn)移后即遭到破壞，化療藥物可穿透血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，因此許多學(xué)者主張?jiān)贜SCLC腦轉(zhuǎn)移的治療中采用化療為主、結(jié)合放療的方法［7］。

小劑量、多次全腦外放療適合顱內(nèi)腫瘤較多時(shí)，特別是腦內(nèi)彌散性轉(zhuǎn)移時(shí)或可能有多發(fā)潛在病灶時(shí)，而且總體費(fèi)用低。但是在全腦放療的同時(shí)正常腦組織幾乎收到和腫瘤一樣的照射劑量，不良反應(yīng)大，而且一般患者只能做一個(gè)療程（3 000～4 000cGy）。即使腫瘤復(fù)發(fā)，也不能再進(jìn)行全腦放療。而立體定向放射外科治療（SRS）特別是腦部伽瑪?shù)对谂R床上的應(yīng)用，可達(dá)到外科手術(shù)的相同控制率，為腦轉(zhuǎn)移癌治療提供了一種更理想的方法，高強(qiáng)度γ射線可以使病灶迅速破壞、溶解、消退，使病人免受開(kāi)顱之痛苦。特別是病人有多個(gè)病灶時(shí)，伽瑪?shù)?全腦外放療已經(jīng)成為廣泛使用的治療方案。中西醫(yī)結(jié)合治療為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供了一種更優(yōu)的選擇，特別是近年來(lái)，中醫(yī)中藥在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的過(guò)程中取得可喜成就。我國(guó)自行研制的抗癌新藥康萊特注射液是以注射用薏苡仁油為主要成分，能益氣養(yǎng)陰、消癰散結(jié)，配合放化療有一定的增效作用，特別是對(duì)中晚期肺癌患者具有一定的抗惡病原和止痛作用，可抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［8］。

縱觀本實(shí)驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)，觀察組B的臨床有效率、中位生存時(shí)間與1a生存率優(yōu)于觀察組A與對(duì)照組C。分析原因可能是康萊特注射液能配合旋轉(zhuǎn)式伽馬刀全腦放療，有一定的增效作用，有研究表明，康萊特注射液可劑量依賴性的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，通過(guò)作用于腫瘤細(xì)胞的G2/M期，防止其進(jìn)入下一細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［9］?？等R特還可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，其抑制作用具有時(shí)間、劑量依賴關(guān)系，機(jī)制是通過(guò)抑制下游cyclin D1、cyclin E表達(dá)阻止細(xì)胞進(jìn)入S期［10］。同時(shí)，也有研究表明康萊特注射液在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體的免疫器官及免疫功能具有保護(hù)作用［11］。因此使用康萊特注射液輔助旋轉(zhuǎn)式伽馬刀全腦放療能更加有效的提高全腦放療與腦部伽瑪?shù)兜拿舾行耘c針對(duì)性，對(duì)延長(zhǎng)患者的中位生存期和生存率可能起到重要作用。2組患者的不良反應(yīng)集中在不同方面，且與文獻(xiàn)報(bào)道的基本一致，如粒細(xì)胞下降和貧血對(duì)照組高于觀察組，這可能與全腦放療與腦部伽瑪?shù)秾?duì)患者造血功能的影響有關(guān)。

本研究表明，康萊特注射液輔助旋轉(zhuǎn)式伽馬刀全腦放療的組合在中晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者這一人群中具有良好的臨床效果。觀察組B患者對(duì)放療耐受性良好，大多數(shù)骨髓抑制作用較輕（I級(jí)和II級(jí)為主）。以上實(shí)驗(yàn)我們?nèi)〉幂^好臨床成果，但由于樣本量有限，因此我們謹(jǐn)慎的得出以下結(jié)論，康萊特注射液輔助旋轉(zhuǎn)式伽馬刀全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有較好的臨床效果且不良反應(yīng)輕微，有望在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療中發(fā)揮重要作用，今后需要進(jìn)一步的在臨床實(shí)踐中摸索、觀察和總結(jié)。

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（收稿2014-11-29）

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