腦白質(zhì)疏松和陳舊性腔隙性腦梗死對首發(fā)缺血性卒中患者預后的影響

張長青，王伊龍，王春雪，趙性泉，王擁軍,4

陳舊性腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松是腦小血管病常見的影像學表現(xiàn)，其對缺血性卒中患者死亡、復發(fā)等不良預后的影響，各研究結論不一致[1-3]。影響缺血性卒中預后的可能的危險因素很多，但多數(shù)研究在進行多因素分析時未調(diào)整新發(fā)缺血性卒中的嚴重程度、病因亞型、梗死灶的影像學分布特征、是否有嚴重的顱內(nèi)外動脈狹窄等可能影響缺血性卒中預后的因素。因此，得出的結論有可能會受到一些混雜因素的干擾。本研究納入連續(xù)選取791例首發(fā)非心源性缺血性卒中患者，探討陳舊性腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松對于首發(fā)缺血性卒中患者死亡和復發(fā)的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究人群來自前瞻性、多中心、選取醫(yī)院患者的中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究（Chinese Intra Cranial Athero Sclerosis Study，ICAS）。該研究納入2 864例首發(fā)的非心源性缺血性腦血管病患者。本研究選取了ICAS研究中7家醫(yī)院的791例完成3.0T頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查的首發(fā)缺血性卒中患者。

1.2 納入標準 發(fā)病7 d內(nèi)的年齡18～80歲之間的缺血性卒中患者。

1.3 排除標準 病情不穩(wěn)定而需要密切監(jiān)護或垂死者、入院前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分＞2者、因為各種主觀或客觀原因無法行MRI檢查者、有心源性栓塞危險因素（包括心房顫動、瓣膜性心臟病、心臟瓣膜置換術后等）的卒中患者、病因不明或其他病因的缺血性卒中患者。

1.4 研究方法 所有患者均完成心電圖和經(jīng)胸超聲心動圖，部分患者完成經(jīng)食道超聲心動圖和24 h心電監(jiān)測以除外心源性栓塞的危險因素。收集患者的臨床和影像資料，包括年齡、性別等血管病的危險因素、陳舊性腔隙性腦梗死的數(shù)量、腦白質(zhì)疏松的嚴重程度、缺血性卒中的停止卒中研究（stop stroke study，SSS）急性卒中org 10 172治療試驗（trial of org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）病因分型以及梗死灶的分布特征（單發(fā)或多發(fā)急性梗死灶、分水嶺梗死、小的皮層梗死灶、流域性梗死），分析影響首發(fā)缺血性卒中患者死亡和復發(fā)的相關因素。

1.5 頭顱MRI檢查 791例患者均行3.0T MRI檢查，包括軸位T1加權像、T2加權像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、三維時間飛躍法磁共振血管成像（MR angiography，MRA）以及彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）。使用MRA來評價顱內(nèi)動脈是否存在狹窄以及狹窄程度，使用對比增強的MRA（contrast enhanced MRA，CEMRA）或彩色多普勒超聲評價顱外動脈是否存在狹窄及狹窄程度。

陳舊性腔隙性腦梗死是指所有序列上與腦脊液信號一致，在FLAIR序列上有一個高信號環(huán)（當病灶位于幕上時）的直徑3～15 mm的圓形或卵圓形病灶[4]。陳舊性腔隙性腦梗死與腦白質(zhì)疏松的鑒別點在于前者在T1序列上呈顯著的低信號，與血管周圍間隙擴大的鑒別點在于前者多呈楔形，并且在FLAIR序列上多有一高信號的環(huán)[5]。

腦白質(zhì)疏松的定義是在頭顱MRI的T2和FLAIR序列上呈高信號，但是在T1序列上呈等信號或輕度低信號的病灶。通過Fazekas評分[6]對腦白質(zhì)疏松的嚴重程度進行分級，使用DWI序列來鑒別急性腦梗死灶和腦白質(zhì)疏松。腦白質(zhì)疏松的嚴重程度根據(jù)腦室旁和深部白質(zhì)高信號的評分之和分為1級（兩者評分之和＜3分）和2級（兩者評分之和≥3分）。其中后者被認為是嚴重的腦白質(zhì)疏松[7]。

缺血性卒中的病因亞型根據(jù)SSS-TOAST分型標準進行分類[8]。DWI序列上見到≥2個互不相鄰的高信號病灶定義為多發(fā)急性腦梗死灶。分水嶺梗死分為內(nèi)分水嶺梗死和皮層分水嶺梗死[9]。皮層分水嶺梗死分為前皮層分水嶺梗死和后皮層分水嶺梗死[10]。小的皮層梗死為不位于分水嶺區(qū)的最大直徑＜2 cm的皮層小梗死灶。流域性梗死指最大直徑≥2 cm的梗死灶，累及皮層和皮層下結構，并位于1個或1個以上的腦動脈分布區(qū)[11]。

2名影像學專家獨立盲法判讀患者的MRI，如果對無癥狀性腔隙性腦梗死的數(shù)量以及腦白質(zhì)疏松的評分存在異議，通過討論最終達成一致。

1.6 隨訪和臨床預后評估 在缺血性卒中患者發(fā)病1年時對患者進行電話隨訪，主要的預后評價指標是1年內(nèi)的死亡、缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemicattack，TIA）的復發(fā)情況。缺血性卒中復發(fā)的定義是新發(fā)的腦血管病所致的持續(xù)超過24 h的局灶性神經(jīng)功能缺損，并且在頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或MRI上無出血灶[12]。TIA復發(fā)的定義是新發(fā)的腦或視網(wǎng)膜缺血所致的持續(xù)不超過24 h的局灶性神經(jīng)功能缺損。

所有再住院的復發(fā)的缺血性卒中或TIA患者根據(jù)病歷記錄的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分或是否存在新發(fā)的神經(jīng)功能缺損結合患者的頭顱MRI或CT來確定。對于未住院的可疑的缺血性腦血管病復發(fā)的患者，由研究協(xié)調(diào)人和主要研究者共同來確定患者是否為缺血性腦血管病復發(fā)。所有死亡病例根據(jù)醫(yī)院病歷記錄或死亡證明來確定。

1.7 統(tǒng)計學分析 采用SAS V9.1軟件進行分析。不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)、百分數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗。通過多元Logistic回歸分析與患者死亡和復發(fā)相關的危險因素。所有的分析采用雙側檢驗，P＜0.05差異具有顯著性。

2 結果

2.1 基線資料 791例首發(fā)缺血性卒中患者中分別有14例（1.8%）和38例（4.8%）患者在缺血性卒中發(fā)病1年內(nèi)死亡、缺血性卒中或TIA復發(fā)。296例患者有1個以上的陳舊性腔隙性腦梗死。748例患者（94.6%）有腦白質(zhì)疏松，其中335例患者有嚴重的腦白質(zhì)疏松（42.4%）。

2.2 缺血性卒中患者1年內(nèi)死亡的相關因素 單因素分析發(fā)現(xiàn)：高齡、既往或現(xiàn)在不吸煙、有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、有陳舊性腔隙性腦梗死、陳舊性腔隙性腦梗死的數(shù)量較多、責任腦動脈狹窄程度≥70%、有小的皮層梗死灶、住院期間未給予抗血小板藥物、出院時未口服抗血小板藥物、發(fā)病1年時未口服抗血小板藥物、出院時未服用他汀藥物、發(fā)病1年時未服用他汀藥物、發(fā)病1年缺血性卒中或TIA復發(fā)是缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)死亡的危險因素（表1）。

多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：存在陳舊性腔隙性腦梗死、有皮層新發(fā)梗死灶、入院后未給予抗血小板藥物、出院時未服用他汀藥物是缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)死亡的獨立危險因素（表2）。

2.3 缺血性卒中患者1年內(nèi)缺血性卒中或TIA復發(fā)的相關因素 單因素分析發(fā)現(xiàn)：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性卒中的病因分型為大動脈粥樣硬化性、入院NIHSS≤3分、責任腦動脈狹窄程度≥70%、新發(fā)梗死灶為多發(fā)、出院時未給予抗血小板藥物是缺血性卒中患者1年內(nèi)缺血性卒中或TIA復發(fā)的危險因素（表3）。

多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：冠狀動脈粥

樣硬化性心臟病、入院NIHSS＜4分、責任腦動脈閉塞或狹窄程度≥70%、出院時未給予抗血小板藥物是缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)缺血性卒中或TIA復發(fā)的獨立危險因素。而腦白質(zhì)疏松和陳舊性腔隙性腦梗死對于缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)缺血性卒中或TIA復發(fā)無顯著影響（表4）。

表1 缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)死亡的相關因素單因素分析結果

表2 缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)死亡相關因素的多因素Logistic回歸結果

3 討論

陳舊性腔隙性腦梗死對于缺血性卒中患者預后的影響，既往研究結論并不一致。Conijn等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，陳舊性腔隙性腦梗死提高了缺血性卒中患者的死亡風險。但Weber等[3]的研究發(fā)現(xiàn)。陳舊性腔隙性腦梗死對缺血性卒中患者的死亡和復發(fā)無顯著影響。Ong等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，陳舊性腔隙性腦梗死提高了缺血性卒中患者2年內(nèi)復發(fā)的風險，但是陳舊性腔隙性腦梗死患者2年內(nèi)的死亡風險低于未患陳舊性腔隙性腦梗死的患者?？赡苡绊懭毖宰渲谢颊哳A后的因素很多，包括缺血性卒中的病因分型、梗死灶的分布特征、是否有嚴重的腦責任動脈狹窄或閉塞、是否按時服用二級預防藥物等。而多數(shù)研究僅在多因素回歸分析中對部分上述可能的干擾因素進行了調(diào)整，因此得出的結論有可能受到上述混雜因素的影響。本研究通過Logistic回歸分析對多種可能的混雜因素進行了調(diào)整，發(fā)現(xiàn)陳舊性腔隙性腦梗死是缺血性卒中患者1年內(nèi)死亡的高危因素。

關于腦白質(zhì)疏松對于缺血性卒中患者預后的影響，各研究得出的結論也不一致。Jorgensen等[15]的研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松對于缺血性卒中患者的死亡無顯著影響。但是Conijn等[13]發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)疏松是缺血性卒中患者死亡的危險因素。Podgorska等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)疏松是缺血性卒中患者1年內(nèi)死亡的危險因素，但不是缺血性卒中患者1年內(nèi)復發(fā)的危險因素。上述研究未對或僅對部分前述可能的混雜因素進行調(diào)整，因此得出的結論有可能受到上述因素的影響。本研究對上述因素進行調(diào)整后，未發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松對于缺血性卒中患者1年內(nèi)的死亡、缺血性卒中或TIA的復發(fā)有顯著影響。

本研究有一些局限性。首先，本研究對患者僅進行了1年的隨訪，觀察到的死亡、復發(fā)病例較少。其次，本研究入選的患者均是大動脈粥樣硬化性或小動脈閉塞性缺血性卒中患者，因此得出的結論不能推廣至所有類型的缺血性卒中患者。

表3 缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)腦梗死或TIA復發(fā)的相關因素單因素分析

表4 缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)腦梗死或TIA復發(fā)相關因素的多因素Logistic回歸結果

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