長QT綜合征合并MYBPC3基因突變1例

張惠芳 宋洪勇 郭成軍 張英川

1 病例簡介

患者，女性，50歲，高血壓病史7年，最高血壓為170／100 mmHg，平時血壓控制在130／80 mmHg左右，無冠心病、猝死家族史。表妹有暈厥史，未明確病因。自2011年，反復(fù)發(fā)作暈厥4次。行冠狀動脈造影檢查提示前降支及第一鈍緣支50%～60%狹窄，考慮為臨界病變。采用藥物治療，口服阿司匹林100 mg／d、辛伐他汀20 mg夜間頓服。2011年12月患者因“發(fā)作性胸悶”就診于當?shù)蒯t(yī)院，入院后無誘因出現(xiàn)暈厥，心電監(jiān)測提示尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、心室顫動（見圖1），立即給予電復(fù)律處理后恢復(fù)竇性心律，考慮不除外心肌缺血誘發(fā)惡性室性心律失常，給予雙聯(lián)抗血小板、強化調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊及補鉀、補鎂處理。2012年1月3日行冠狀動脈介入治療（PCI），于前降支及第一鈍緣支各置入支架1枚，術(shù)后口服阿司匹林100 mg／d、氯吡格雷（商品名：波立維）75 mg／d、辛伐他汀20 mg夜間頓服、倍他樂克25 mg 2次／d、纈沙坦80 mg／d治療，未再發(fā)作胸悶、暈厥。2014年5月患者再次出現(xiàn)暈厥，意識恢復(fù)后心電圖示：竇性心律，校正QT間期（QTc）476 ms。5月12日就診于我院，甲狀腺功能、電解質(zhì)、肝腎功能均正常；動態(tài)心電圖：竇性心律，偶發(fā)室性早搏、短陣室性心動過速；心臟彩超：各房室內(nèi)徑正常，未見明顯節(jié)段性室壁運動異常。5月19日復(fù)查造影，前降支及鈍緣支原支架通暢，無再狹窄，其余冠狀動脈血管未見狹窄，左心室造影未見異常。診斷為長QT綜合征、冠心病PCI術(shù)后、高血壓2級（極高危組）。建議采用置入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）治療，但患者因經(jīng)濟原因拒絕。予口服倍他樂克緩釋片47.5 mg／d治療，隨訪半年，無暈厥、黑矇發(fā)作，動態(tài)心電圖示：竇性心律，偶發(fā)室性早博。

2 討論

長QT綜合征（long QT syndrome，LQTS）是一組由于心肌細胞動作電位復(fù)極時間延長，可導(dǎo)致危及生命的室性心律失常的臨床綜合征。按病因可分為先天性長QT綜合征和獲得性長QT綜合征。先天性多發(fā)生于兒童和少年，具有家族性。獲得性多發(fā)生于年長者，常由心肌缺血、電解質(zhì)紊亂、心動過緩、代謝異常（如甲狀腺功能亢進癥、嗜鉻細胞瘤等）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄖ刖W(wǎng)膜下腔出血）及某些藥物等因素導(dǎo)致QT間期延長，在去除致病因素后QT間期?？苫謴?fù)正常。長QT綜合征的臨床癥狀為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（Torsade de Pointes，Td P）所致，可以表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)頭暈、癲癇發(fā)作、暈厥甚至猝死，少數(shù)患者夜間出現(xiàn)心律失常。

該患者確診為冠心病，心肌缺血發(fā)作可導(dǎo)致QTc延長及Td P發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn)，當心肌缺血、心肌損傷時，可引起心室肌有效不應(yīng)期和傳導(dǎo)速度的改變，導(dǎo)致部分心肌復(fù)極不均勻、復(fù)極離散，心電圖上表現(xiàn)為QTc延長［1］。心肌缺血是獲得性長QT綜合征的常見病因之一，治療的關(guān)鍵是祛除病因，避免一切可能引起復(fù)極延長的因素，減低猝死的發(fā)生率。該基因位于2號染色體短臂11區(qū)2帶，長約21 kb，包括35個外顯子，編碼1 274個氨基酸，其蛋白產(chǎn)物c MYBPC屬細胞內(nèi)免疫球蛋白超家族，主要通過結(jié)合肌球蛋白重鏈參與肌小節(jié)和肌絲的組裝，并通過磷酸化等調(diào)節(jié)橫橋循環(huán)而控制肌肉收縮和舒張。目前尚未有文獻報道該基因突變與長QT綜合征相關(guān)。

圖1 患者發(fā)作暈厥時心電圖

長QT綜合征的診斷主要依靠家族史、原因不明的暈厥和心電圖QTc延長。根據(jù)1993年國際長QT綜合征協(xié)作組頒布的修改臨床診斷標準［4］，該患者為中年女性，臨床表現(xiàn)為意識喪失（1分），心電圖QTc 476 ms（2分），并發(fā)Td P（2分），其總分＞4分，長QT綜合征可以明確診斷。但基因檢測為MYBPC3基因突變，該基因與肥厚型心肌病相關(guān)，不是長QT綜合征的常見突變基因型，同時超聲心動圖及左心室造影均不支持肥厚型心肌病診斷，故MYBPC3是否為長QT綜合征的另一致病基因型有待于進一步對其家系進行研究。該患者行完全血運重建治療后仍有暈厥及室性心動過速發(fā)作，不能排除先天性長QT綜合征可能，故進行基因檢測。

圖2 患者靜息狀態(tài)下12導(dǎo)聯(lián)心電圖

目前已明確了13個常染色體顯性遺傳基因型和2個常染色體隱性遺傳基因型，臨床最為常見的是LQT1、LQT2和LQT3，占總發(fā)病率的90%以上［2］，其突變基因分別為KCNQ1、KCNH2及SCA5 A。該患者基因檢測結(jié)果未見KCNQ1、KCNH2及SCA5 A基因突變，但檢測到肥厚型心肌病相關(guān)的 MYBPC3基因的c.1000G＞1（p．Glu334Lys）突變。

MYBPC3基因是肥厚型心肌病的主要致病基因之一［3］，

［1］ Kilic H，Atalar E，Necla O，et al．QT inter val dispersion changes according to the vessel involved during percutaneous coronary angioplasty［J］．J Natl Med Assoc，2007，99（8）：914-916．

［2］ Splawski I，Shen J，Ti mothy K W，et al．Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes：KVLQT1，HERG，SCN5 A，KCNE1，and KCNE2［J］．Circulation，2000，102（10）：1178-1185．

［3］ Richard P，Charr on P，Carrier L，et al．Hypertrophic cardiomyopathy：distribution of disease genes，spectrum of mutations，and implications for a moleculardiagnosis strategy［J］．Circulation，2003，107（17）：2227-2232．

［4］ Sch wartz PJ，Moss AJ，Vincent GM，et al．Diagnostic criteria for the long QT syndrome． An update［J］．Circulation，1993，88（2）：782-784．