Galectin-3評(píng)估冠心病預(yù)后的臨床價(jià)值

秦 月 仲 琳 楊 軍

冠心病（coronary heart disease，CHD）患者可能發(fā)生缺血事件，陳舊性心肌損傷還可導(dǎo)致心力衰竭和死亡［1］。近年的研究發(fā)現(xiàn)，半乳糖凝集素-3（Galectin-3）作為一種炎癥因子，能特異性識(shí)別β-半乳糖苷，在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變中表達(dá)增加，并通過(guò)刺激單核細(xì)胞趨化、巨噬細(xì)胞活化以及分泌炎性因子加速AS進(jìn)程［2］，且與斑塊不穩(wěn)定及心力衰竭有關(guān)［3－4］。本研究主要探討血清 Galectin-3水平與冠心病患者不良預(yù)后的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取我科住院治療確診為冠心病的患者161例，包括急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛及穩(wěn)定型心絞痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有明確的感染、肝腎功能不全、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、風(fēng)濕病等引起Galectin-3水平升高，以及不方便隨訪的患者。本研究所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影

患者入院后行選擇性冠脈造影，并采用單盲法由2位心內(nèi)科?？漆t(yī)師根據(jù)冠脈造影三維重建定量分析（QCA）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)造影結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)冠脈病變支數(shù)分為單支、雙支病變（包括左主干）、三支病變，以≥1支冠脈狹窄≥50%為有意義病變。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及收集資料

所有入選患者于住院治療次日清晨空腹抽取肘部靜脈血4 mL，離心后抽取上清液置于－80℃冰箱保存，采用ELISA試劑盒（購(gòu)自美國(guó)Novus Biologicals公司）檢測(cè)血清Galectin-3水平，其余相關(guān)指標(biāo)由我院臨床檢驗(yàn)科測(cè)定。詳細(xì)記錄患者一般臨床資料。

1.4 隨訪

所有患者通過(guò)再入院記錄、門診復(fù)診或電話隨訪1年，記錄主要不良心血管事件（MACE），包括急性冠脈事件（ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛）、新發(fā)心力衰竭或原有心力衰竭加重、嚴(yán)重心律失常（心室顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速）及死亡。以上事件由至少2位參與本研究的醫(yī)師評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17．0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)或 Mann-Whitney檢驗(yàn)；定性資料采用百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)（理論頻數(shù)＜5時(shí)，應(yīng)用Fisher′s確切概率法）；應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析 MACE發(fā)生的Galectin-3最佳界值；單因素和多因素Logistic回歸分析血清Galectin-3水平與冠心病不良預(yù)后是否獨(dú)立相關(guān)。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MACE

1年隨訪期內(nèi)，1例患者失訪，19例（11.8%）發(fā)生MACE。2例死亡，5例新發(fā)心力衰竭或原有心力衰竭加重，其中1例經(jīng)歷2次MACE；11例出現(xiàn)急性缺血事件，其中1例為ST段抬高型心肌梗死，6例為不穩(wěn)定型心絞痛，4例為非ST段抬高型心肌梗死，其中1例經(jīng)歷2次事件；2例發(fā)生嚴(yán)重心律失常，1例發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、室性顫動(dòng)后死亡，1例發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速。

2.2 一般臨床資料

兩組的性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙、高血壓患病率、血脂、空腹血糖、血肌酐、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、冠脈病變支數(shù)及除硝酸酯類以外的藥物使用率均無(wú)顯著差異；與無(wú)MACE組相比，MACE組 Galectin-3、B型利鈉肽（BNP）水平、年齡、糖尿病患病率、硝酸酯類藥物使用率較高，支架置入率較低（P＜0．05，見(jiàn)表1）。

2.3 ROC曲線分析

Galectin-3預(yù)測(cè) MACE發(fā)生的最佳界值為8．04 ng／mL，ROC曲線下面積（AUC）＝0.71，95%CI：0.61～0.81，敏感性：94.7%，特異性：53.2%，P＝0．003，見(jiàn)圖1。

圖1 血清Galectin-3水平預(yù)測(cè)1年內(nèi)MACE ROC曲線

2.4 Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析表明，年齡、糖尿病、BNP、Galectin-3以及應(yīng)用硝酸酯類藥物是冠心病患者M(jìn)ACE發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而冠脈內(nèi)支架置入是減少M(fèi)ACE發(fā)生的保護(hù)因素。校正上述因素后進(jìn)行多因素Logistic回歸分析表明，Galectin-3（OR＝1.100，95%CI：1．011～1.196，P＝0．027）、BNP（OR＝1．020，95%CI：1．000～1．043，P＝0．032）與冠心病患者 MACE發(fā)生呈正相關(guān)，可作為冠心病不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；冠脈內(nèi)支架置入（OR＝0.167，95%CI：0．030～0.922，P＝0．040）為改善冠心病患者預(yù)后的保護(hù)因素（見(jiàn)表2）。

表1 患者的一般特征

表2 多因素Logistic回歸分析

3 討論

Galectin-3作為心肌纖維化標(biāo)記物之一，已成為歐美國(guó)家臨床診斷與評(píng)估心力衰竭患者近期預(yù)后的重要指標(biāo)。與BNP不同的是，Galectin-3與心室容量負(fù)荷無(wú)關(guān)，它直接參與心力衰竭的病理生理過(guò)程，可誘發(fā)心肌纖維化和心室重構(gòu)。Galectin-3對(duì)心力衰竭，尤其是LVEF保留的心力衰竭的預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。有學(xué)者認(rèn)為，Galectin-3可反映機(jī)體炎癥狀態(tài)，且其與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性及面積有關(guān)［3］。既往多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，Galectin-3可獨(dú)立預(yù)測(cè)普通人群的心血管死亡率及全因死亡率［5－7］。目前 Galectin-3與冠心病預(yù)后關(guān)系的研究尚少。本研究通過(guò)對(duì)冠心病患者1年的隨訪，初步探討冠心病患者血清Galectin-3水平與不良預(yù)后的相關(guān)性。

本研究顯示，血清Galectin-3水平是冠心病患者1年內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)因子。Szadkowska等［8］研究表明，血清 Galectin-3＞18.1 ng／mL是介入治療后6個(gè)月內(nèi)再發(fā)心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Tsai等［9］研究發(fā)現(xiàn)，血清Galectin-3水平升高可作為ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后30 d MACE發(fā)生的生物標(biāo)志物。

Galectin-3是由巨噬細(xì)胞分泌的β－半乳糖苷動(dòng)物凝集素，廣泛表達(dá)于多種炎癥細(xì)胞，可調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、激活和清除等，在炎癥細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)、激活和釋放細(xì)胞因子的過(guò)程中發(fā)揮重要作用［10］。Galectin-3可激活動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞等相關(guān)細(xì)胞，使單核細(xì)胞不斷涌入血管壁內(nèi)，促進(jìn)促炎介質(zhì)的釋放［2］。炎癥反應(yīng)加劇與局部蛋白水解、斑塊破裂、血栓形成相關(guān)，可引起心肌缺血［11］。傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物如肌鈣蛋白是心肌損傷發(fā)生時(shí)的代謝產(chǎn)物，但它們本身不再對(duì)心臟產(chǎn)生影響，而Galectin-3本身也能誘導(dǎo)心肌損傷，因此Galectin－3可用于評(píng)估心肌損傷程度，還可用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后（Galectin-3水平越高，預(yù)后越差）［12］。我們的研究顯示，Galectin-3預(yù)測(cè) MACE的敏感性較高、特異性較差，原因可能是Galecin-3是一種炎癥因子，在多種炎癥性疾病中發(fā)揮作用。

研究發(fā)現(xiàn)，Galectin-3基線水平高于中位數(shù)的急性冠脈綜合征患者出現(xiàn)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是低于中位數(shù)水平患者的2倍。多項(xiàng)研究得出了一致結(jié)論，即心力衰竭患者血清Galectin-3水平升高與心力衰竭發(fā)病率及死亡率增加有相關(guān)性，且與病情嚴(yán)重性有關(guān)［4，13－14］。本研究顯示，高 Galectin-3水平與冠心病患者發(fā)生心力衰竭、死亡事件呈正相關(guān)，校正BNP后，Galectin-3與 MACE發(fā)生的相關(guān)性減弱，提示Galectin-3與BNP存在交互作用，間接表明Galectin-3對(duì)心力衰竭的評(píng)估價(jià)值。

Galectin-3在肝、腎纖維化過(guò)程中調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成［15－17］，可促進(jìn)纖維化，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，參與心臟重構(gòu)的關(guān)鍵過(guò)程［18］。近期的研究表明，Galectin-3可能是醛固酮誘導(dǎo)的血管纖維化的調(diào)節(jié)因子［19］。在心肌梗死后，壞死或未壞死心肌發(fā)生炎癥和纖維化反應(yīng)，促進(jìn)了心臟重構(gòu)和心室功能障礙［20］。Galectin-3在心室重構(gòu)過(guò)程中通過(guò)阻止自身的產(chǎn)生從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，被稱為靶標(biāo)記物，因而能反映心力衰竭嚴(yán)重程度并預(yù)測(cè)長(zhǎng)期預(yù)后［21］。

Tu?ón等［1］納入1年內(nèi)發(fā)生非ST 段抬高或ST段抬高型心肌梗死后存活者，隨訪約2.2年。結(jié)果顯示，Galectin-3水平升高是急性冠脈事件后發(fā)生心力衰竭及死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而非急性缺血事件的預(yù)測(cè)因子。Szadkowska等［8］研究顯示，Galectin-3水平升高與再發(fā)心肌梗死顯著相關(guān)，而與死亡和心力衰竭無(wú)關(guān)。Fel ker等［22］用單因素分析證實(shí)Galectin-3與心力衰竭患者長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)；校正 N-末端B型利鈉肽原（NT-pro BNP）后，兩者無(wú)相關(guān)性。Mac Kinnon等［23］發(fā)現(xiàn)，Galectin-3可作為急性冠脈綜合征的生化標(biāo)志物。上述研究結(jié)論不一致，可能與納入人群、治療措施、患者依從性以及隨訪時(shí)間不同有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)Galectin-3是冠心病不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，預(yù)測(cè)MACE的最佳界值為8．04 ng／mL，但樣本量小、隨訪時(shí)間短、僅在單一時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)Galectin-3水平，存在局限性。

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