比索洛爾對(duì)高齡COPD 合并CHF 患者心肺功能的影響

彭華生，許婷媛，常彬賓，孫 瑛，鐘景燁，趙 濤，梁國(guó)君，李力力，余開選

有關(guān)慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）的流行病學(xué)研究顯示， 老年人群的發(fā)病率約為1.5%， 其中約有20%～30%的患者合并有慢性阻塞性 肺 疾 病 （chronic obstructive pulmonary disease,COPD）[1]。 β 受體阻滯劑在CHF 治療中的作用已經(jīng)得到肯定，但由于β 受體阻滯劑可能引起支氣管痙攣和氣道反應(yīng)性增高，故用于CHF 合并COPD 治療目前尚存在爭(zhēng)議，尤其在高齡老年人群中的獲益及安全性不明確。本研究觀察比索洛爾對(duì)年齡≥80 歲CHF 合并COPD 患者心肺功能影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2012 年10 月～2014 年2 月我院收治的CHF 合并COPD 患者為研究對(duì)象，共160 例，男154 例，女6 例，年齡80～96 歲，平均88.5歲。 排除合并腫瘤、急慢性腎功能不全、嚴(yán)重肝功能損傷、哮喘、免疫系統(tǒng)疾病。 根據(jù)患者的住院順序編號(hào)， 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和比索洛爾組。兩組年齡、性別比、NYHA 心功能分級(jí)及肺功能分級(jí)等比較無顯著差異（P ＞0.05）。 本研究已詳細(xì)向患方進(jìn)行告知，并簽署知情同意書，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者均根據(jù)病情需要進(jìn)行常規(guī)治療，包括持續(xù)低流量吸氧、解痙、抗炎、祛痰、平喘、擴(kuò)冠、利尿、正性肌力藥物以及使用ACEI/ARB等。 患者在接受常規(guī)治療時(shí)，在病情允許的情況下停用β 受體阻滯劑4 w。經(jīng)過4 w 洗脫期后，常規(guī)組給予吸氧、抗炎、解痙平喘、化痰、擴(kuò)冠、利尿、強(qiáng)心等治療；比索洛爾組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用富馬酸比索洛爾片（康忻， 德國(guó)默克公司， 批準(zhǔn)文號(hào)：H20100678），每日晨起口服1 次，起始劑量為1.25 mg，2 w 后劑量加至2.5 mg，4 w 后劑量加至5 mg， 再4 w 后繼續(xù)將劑量加至7.5 mg。 如果治療期間患者收縮壓＜90 mmHg 或心率＜45 次/min，則將比索洛爾劑量降低到本次增加劑量前的劑量繼續(xù)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在治療前和治療后3、6、10個(gè)月, 檢測(cè)患者心肺功能, 包括：FEV1、FVC、FEV1/FVC、VC、LVEF、LVEDD、LVESD、HR、BNP、6min 步行距離。 肺功能測(cè)定使用美國(guó)麥加菲肺功能測(cè)定儀； 心臟彩超采用美國(guó)GE 公司VIVID7Dimension彩色多普勒超聲診斷儀， 探頭頻率1.7～5.0 MHz；抽清晨靜脈血，采用定量法（Triage Meter 型干式快速熒光定量?jī)x， 美國(guó)Biosite 公司） 測(cè)定血漿BNP濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS12.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以表示，組內(nèi)多個(gè)均數(shù)比較采用方差分析，兩組比較采用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺功能比較 比索洛爾組服用比索洛爾劑量7.5 mg 時(shí)，2 例因血氧飽和度＜90%，將劑量降至5 mg 癥狀緩解； 在隨訪至3 個(gè)月時(shí)，1例血氧飽和度＜90%， 將比索洛爾劑量降至5 mg 后癥狀緩解；在隨訪3、6、10 個(gè)月時(shí)，比索洛爾組和常規(guī)組分別與治療前比較，肺功能各指標(biāo)無顯著性差異（P ＞0.05），兩組同期比較肺功能亦無顯著性差異（P ＞0.05，表1）。 提示高齡患者，服用常規(guī)劑量（5～7.5 mg）對(duì)肺功能無明顯影響。

2.2 兩組治療前后心功能比較 隨訪至3 個(gè)月時(shí)， 比索洛爾組BNP 及6 min 步行距離和常規(guī)組BNP 較治療前比較有顯著改善（P ＜0.05）；隨訪至6、10 個(gè)月時(shí)，比索洛爾組BNP、LVEF、6 min 步行距離、HR、LVEDD 和常規(guī)組BNP、LVEF、6 min 步行距離、HR 分別與治療前比較有顯著改善（P ＜0.05）。隨訪至6 個(gè)月時(shí)，與常規(guī)組同期比較，比索洛爾組BNP、LVEF、6 min 步行距離、HR 改善更顯著 （P ＜0.05）；隨訪至10 個(gè)月時(shí)，比索洛爾組BNP、LVEF、6 min 步行距離、LEVDD、HR 比常規(guī)組改善更顯著（P ＜0.05）。 見表2。

2.3 死亡率 隨訪至3 個(gè)月， 比索洛爾組2 例因肺部感染呼吸衰竭死亡；隨訪至6 個(gè)月，比索洛爾組1 例因腦出血死亡，常規(guī)組2 例因肺部感染呼吸衰竭死亡、1 例因心肌梗死死亡；隨訪至10 個(gè)月，比索洛爾組3 例因肺部感染呼吸衰竭死亡， 常規(guī)組3例因心衰死亡，1 例因肺部感染呼吸衰竭死亡。兩組在整個(gè)治療過程中死亡率無顯著差異（P ＞0.05）。

3 討論

比索洛爾是一種高選擇性的β1 腎上腺受體拮抗劑， 對(duì)支氣管和血管平滑肌的β1 受體有高親和力， 對(duì)支氣管和血管平滑肌以及調(diào)節(jié)代謝的β2 受體僅有很低的親和力，因此，通常不會(huì)影響呼吸道阻力和β2 受體調(diào)節(jié)的代謝效應(yīng)， 但在超出治療劑量時(shí)仍具有β1 受體選擇性作用。 本研究發(fā)現(xiàn)，在治療初期及隨訪3、6、10 個(gè)月時(shí)， 兩組與治療前比較肺功能無顯著性差異（P ＞0.05），提示高齡患者，服用常規(guī)劑量比索洛爾對(duì)肺功能無明顯影響。 Mitja Lainscak 等[2]研究表明，比索洛爾在達(dá)到最大治療劑量后隨訪4～6 w 發(fā)現(xiàn)，肺功能指標(biāo)FEV1較治療前比較有明顯提高，與卡維地洛組比較其改善有顯著性差異。然后Nathaniel 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，使用比索洛爾隨訪4 個(gè)月后， 與安慰劑組比較FEV1明顯降低，但FVC 及VC 無明顯變化。但來自Cochrane Library 分析認(rèn)為，長(zhǎng)期使用β 受體阻滯劑對(duì)COPD 患者是安全的[4-5]。

比索洛爾通過阻滯心臟β 受體而降低機(jī)體對(duì)交感腎上腺素能活性的反應(yīng)，引起心率減慢、心肌收縮力降低，從而降低心肌氧耗量。 此外β- 受體阻滯劑也可通過降低血漿腎素活性，使肥厚的心肌逆轉(zhuǎn)，降低室壁張力，增加心室順應(yīng)性[6]。 在本研究中，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組心功能各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著好轉(zhuǎn)，兩組同期比較，隨訪至6 個(gè)月后，比索洛爾組的BNP、LVEF、6 min 步行距離、LVEDD、HR 改善更顯著，提示比索洛爾組心功能改善更顯著。 比索洛爾除了以上作用外，研究還發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用β- 受體阻滯劑可以通過改善心臟瓣膜反流而提高左心室射血功能，從而改善患者心臟功能，隨著年齡增高， 心臟瓣膜關(guān)閉不全等瓣膜疾病發(fā)病率不斷增高，選擇β 受體阻滯劑治療更加不容忽視[7-8]。

綜上所述，大于80 歲的高齡患者，服用比索洛爾對(duì)肺功能無明顯影響，安全性高，長(zhǎng)期使用可明顯改善患者心功能，提高生活質(zhì)量。 隨訪10 個(gè)月期間， 兩組全因死亡率及心肺原因死亡率無差異，說明比索洛爾未增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。 由此推測(cè)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，心功能逐漸改善，與常規(guī)組比較，死亡率應(yīng)會(huì)出現(xiàn)下降趨勢(shì)， 故我們將繼續(xù)隨訪，觀察患者長(zhǎng)期獲益情況。

表1 兩組治療前后肺功能變化（n =80）

表2 兩組治療前后心功能變化（n =80）

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