脫氧核苷酸注射液與胸腺五肽聯(lián)合治療中、晚期非小細(xì)胞肺癌的療效與安全性觀察

劉啟文 ，何 勇，李 純，何軍民(1.天津市武警醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，天津 0016;.安圖縣第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，吉林 延邊 116;.安圖縣第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，吉林 延邊 160)

脫氧核苷酸注射液組分為脫氧核糖胞嘧啶核苷酸﹑脫氧核糖腺嘌呤核苷酸﹑脫氧核糖胸腺嘧啶核苷酸及脫氧核糖鳥嘌啶核苷酸鈉鹽［1］。研究結(jié)果顯示，脫氧核苷酸在個體的生長﹑繁殖﹑遺傳﹑變異等生理、生化功能方面起著重要作用，還具有刺激骨髓造血，提高白細(xì)胞、血小板計數(shù)，促進(jìn)細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，改善患者體質(zhì)量及免疫功能等作用［2］。胸腺五肽是胸腺分泌物的一種胸腺生成素Ⅱ的有效部分，由49 個氨基酸組成，可激活T 淋巴細(xì)胞水平，在肺癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤的治療中，可明顯恢復(fù)患者的免疫功能［3］。本研究探討脫氧核苷酸與胸腺五肽聯(lián)合用藥治療中、晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床有效性與安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2013 年6 月—2014 年6 月天津市武警醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的中、晚期非小細(xì)胞肺癌患者，120 例非小細(xì)胞肺癌的患者，中間脫落4 例，最終納入臨床療效評價和不良反應(yīng)分析者116 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組59 例，對照組57 例。觀察組患者中，男性28 例，女性31 例;年齡22 ～70 歲，平均(54.8±11.2)歲;鱗癌35 例，腺癌21 例，腺鱗癌3 例;按國際抗癌協(xié)會1997 年分期標(biāo)準(zhǔn)分為ⅢA期33 例，ⅢB期13 例，Ⅳ期13 例。對照組患者中，男性27 例，女性30 例;年齡18 ～70 歲，平均(55.6 ±11.9)歲;鱗癌35 例，腺癌21 例，腺鱗癌1 例;ⅢA期30 例，ⅢB期14 例，Ⅳ期13 例。2 組患者性別、年齡、病理類型、臨床分期等一般資料比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實中晚期非小細(xì)胞肺癌的患者［4］;(2)年齡18 ～70 歲，性別不限;(3)一般狀況評分KPS≥60 分;(4)中性粒細(xì)胞計數(shù)≥2.0 ×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板計數(shù)(PLT)≥100 ×109/L;(5)心、肝、腎功能基本正常(轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮升高不超過正常值上限1.5 倍);(6)至少有一個可評價病灶;(7)近一月內(nèi)未參加其它抗腫瘤治療臨床試驗;(8)預(yù)計生存期超過3 個月;(9)患者知情并簽署同意書，依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)愿意接受手術(shù)治療的早期非小細(xì)胞肺癌的患者;(2)孕婦或哺乳期婦女;(3)有明顯心、肝、腎功能障礙及血液系統(tǒng)疾病;(4)對肽類或其他生物制品有過敏史，以及過敏體質(zhì)者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署了知情同意書。

1.2 方法

所有患者的化療方案為環(huán)磷酰胺750 mg/m2，第1 日;阿霉素40mg/m2，第1 日(或表阿霉素60mg/m2，或吡喃阿霉素60mg/m2，第1 日)，順鉑80～100mg/m2，第1日(或分為3 d)。21 d 為一周期，連用2 個周期。對照組患者化療前2 d至化療期給予胸腺五肽2 支(每支1 ml，10 mg)溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml 中，靜滴30 min ～1 h。觀察組患者則在給予胸腺五肽的基礎(chǔ)上，聯(lián)合脫氧核苷酸注射液4 支(每支2 ml，50 mg)0.9%氯化鈉注射液100 ml 中靜滴30 min ～1 h。2 組患者均連續(xù)給藥14 d，并于化療后7、14 d 評估其臨床療效與安全性［5-7］。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

患者化療后每48 h 采集血樣并檢測白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、PLT，記錄治療7 d 時患者的WBC、PLT，同時記錄WBC、PLT 恢復(fù)至正常的患者數(shù)。根據(jù)WBC 分析患者骨髓抑制程度:0 度，WBC 水平高于4 ×109/L;Ⅰ度，3 ×109/L ＜WBC ＜4 ×109/L;Ⅱ度，2 ×109/L ＜WBC ＜3 ×109/L;Ⅲ度，1 ×109/L ＜WBC ＜2 ×109/L;Ⅳ度，WBC ＜1 ×109/L。于化療后第2 日及第14日，采用美國BD 公司流式細(xì)胞儀檢測患者血清CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK 細(xì)胞水平;觀察并記錄患者服藥期間所發(fā)生的骨髓抑制、肝損傷等不良反應(yīng)，患者體質(zhì)量的改變情況等指標(biāo)［8］。遠(yuǎn)期隨訪1 年，比較2 組患者的服藥應(yīng)答率，中位腫瘤進(jìn)展平均時間，患者生活質(zhì)量指標(biāo)［9］，分析聯(lián)合用藥的作用優(yōu)勢，并進(jìn)行成本-效果分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 8.0 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計，基線資料采用方差分析比較。計數(shù)資料以百分比表示，計量資料以(ˉx±s)表示，采用方差分析進(jìn)行比較，若方差齊性則采用χ2檢驗或t檢驗;若方差不齊則采用非參數(shù)檢驗方法，以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者血細(xì)胞計數(shù)及WBC 恢復(fù)正常病例數(shù)情況比較

治療7 d 后，觀察組和對照組患者的WBC、PLT 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;觀察組患者WBC 恢復(fù)正常例數(shù)為93.22%，對照組為63.16%，2 組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 2 組患者血細(xì)胞計數(shù)及WBC 恢復(fù)正常病例數(shù)情況比較(ˉx±s)Tab 1 Comparison of blood cell count and the cases of WBC that went back to normal between two groups(ˉx±s)

2.2 2 組患者細(xì)胞免疫水平比較

治療14 d 后，2 組患者的CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 2 組患者細(xì)胞免疫水平比較(ˉx±s)Tab 2 Cellular immune level to compare two groups patients(ˉx±s)

2.3 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療14 d內(nèi)，觀察組與對照組患者(Ⅲ+Ⅳ)度骨髓抑制發(fā)生率為6.78%、21.05%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.163，P=0.146);觀察組患者肌肉、骨骼疼痛及肝損傷發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例(%)］Tab 3 Comparison of adverse reactions between two groups［cases(%)］

2.4 2 組患者服藥應(yīng)答、中位腫瘤進(jìn)展平均時間、生活質(zhì)量評分以及體質(zhì)量改變情況比較

觀察組與對照組患者在用藥應(yīng)答率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組患者中位腫瘤進(jìn)展平均時間明顯短于對照組，生活質(zhì)量評分明顯高于對照組，且體質(zhì)量增加情況明顯優(yōu)于對照組，2 組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 2 組患者服藥應(yīng)答、中位腫瘤進(jìn)展平均時間、生活質(zhì)量評分以及體質(zhì)量改變情況比較(ˉx±s)Tab 4 Comparison of changes of the average process time of median tumor，life quality scores and body mass of patients between two groups(ˉx±s)

2.5 2 組患者治療成本-效果分析情況比較

聯(lián)合用藥的觀察組患者的血細(xì)胞計數(shù)、(Ⅲ+Ⅳ)度骨髓抑制、體質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生情況、中位腫瘤進(jìn)展平均時間、患者生活質(zhì)量等均得到顯著改善，從而縮短了患者的住院時間，節(jié)省了藥品、床位、檢查等治療費用，避免了相關(guān)不良反應(yīng)的治療費用，因此觀察組患者的成本-效果分析優(yōu)于對照組。

3 討論

3.1 脫氧核苷酸注射液與胸腺五肽聯(lián)合用藥的臨床療效評價

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2003 年公布的資料顯示，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居世界首位，約80% ～85%為非小細(xì)胞肺癌，患有Ⅱ期至ⅢA期非小細(xì)胞肺癌的患者應(yīng)選擇手術(shù)切除［10-11］，而中、晚期往往手術(shù)無法完全切除［11］，有效治療方法通常選擇放療和化療，但放化療會導(dǎo)致WBC 和中性粒細(xì)胞計數(shù)減少，影響治療。胸腺五肽是胸腺分泌物的一種胸腺生成素Ⅱ的有效部分，可誘導(dǎo)T 細(xì)胞分化，脫氧核苷酸鈉注射液常用于WBC減少癥，PLT 減少癥等的輔助治療。本研究中，觀察組患者應(yīng)用脫氧核苷酸聯(lián)合胸腺五肽連續(xù)治療7 d 后，WBC、PLT 均顯著改善，且WBC恢復(fù)正常例數(shù)明顯增多，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。此外，觀察組患者的中位腫瘤進(jìn)展平均時間明顯縮短，患者生活質(zhì)量評分明顯提高，與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義((P＜0.05)。但2 組患者的細(xì)胞免疫水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，說明脫氧核苷酸不影響胸腺五肽激活免疫的作用。

3.2 脫氧核苷酸注射液與胸腺五肽聯(lián)合用藥的安全性評價

化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，發(fā)生率也較高［12］。胸腺五肽雖然是一種免疫激活劑，能夠顯著激活人體免疫功能，但應(yīng)用時可發(fā)生惡心、發(fā)熱、頭暈、胸悶、無力等不良反應(yīng)，在中、晚期非小細(xì)胞肺癌化療中，會造成肝損傷等不良反應(yīng)［13］。脫氧核苷酸是從小牛胸腺提取的四種脫氧核苷酸，可作為WBC、PLT 合成的原料，刺激WBC、PLT 合成，激活人體免疫功能，促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)的合成，改善患者的體質(zhì)量。本研究中，脫氧核苷酸聯(lián)合胸腺五肽可顯著改善中晚期非小細(xì)胞肺癌化療的不良反應(yīng)，如降低(Ⅲ+Ⅳ)度骨髓抑制發(fā)生率，使患者體質(zhì)量增加，降低肌肉、骨骼疼痛的發(fā)生率等，其中患者體質(zhì)量增加及肌肉、骨骼疼痛的發(fā)生率與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

3.3 脫氧核苷酸注射液與胸腺五肽聯(lián)合用藥的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

由于觀察組患者的臨床療效得到顯著改善，故治療費用明顯降低，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也降低了醫(yī)患矛盾發(fā)生的危險，胸腺五肽聯(lián)合脫氧核苷酸注射液的成本-效果分析要優(yōu)于單獨服用胸腺五肽組。

綜上所述，脫氧核苷酸與胸腺五肽在中、晚期非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合用藥能提高WBC、PLT 水平，改善患者不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者體質(zhì)量及生活質(zhì)量，成本-效果分析較好，且脫氧核苷酸不影響胸腺五肽激活免疫的作用，值得臨床推廣［14-15］。

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