常用治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

池里群 ，于景嫻，高文遠(yuǎn)(.北京市海淀區(qū)婦幼保健院藥劑科，北京 00080;2.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津 300072)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種全身性自身免疫性疾病，臨床上以慢性、對(duì)稱性、周圍性多關(guān)節(jié)炎性病變?yōu)橹饕卣?，患者可表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹以及功能下降［1］。本病好發(fā)于中年女性，兒童和老年人也有發(fā)病。目前，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物包括非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAID)、慢作用抗風(fēng)濕藥物(slow acting anti rheumatic drugs，SAARD)、糖皮質(zhì)激素、生物制劑、中藥及中藥制劑。目前，各類新藥研發(fā)迅速，療效顯著，不良反應(yīng)少，但隨著用藥時(shí)間的不斷延長(zhǎng)，臨床出現(xiàn)了許多新的不良反應(yīng)的報(bào)道。為全面了解各類品種的不良反應(yīng)情況，本綜述對(duì)各類類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物的不良反應(yīng)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 NSAID

NSAID 也稱作一線抗風(fēng)濕藥，主要是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素、前列腺素和血栓素A2，減少前列腺素、血栓素等炎性介質(zhì)的合成，而發(fā)揮抗炎、止痛、消腫等作用。NSAID 主要包括:阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、萘丁美酮、美洛昔康、塞來(lái)昔布等。NSAID 的常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，患者不良反應(yīng)發(fā)生的程度輕重不等。此外，極少數(shù)患者可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)如皮疹、哮喘等［2］。NSAID 是治療RA 疾病的一線用藥，具有止痛和抗炎的特性，可減輕關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，但不能改變疾病進(jìn)程或阻止關(guān)節(jié)破壞，因此不能單獨(dú)應(yīng)用。此類藥一般數(shù)日內(nèi)即可起效，又稱快作用藥，但長(zhǎng)期用藥，患者發(fā)生不良反應(yīng)的幾率會(huì)顯著增加，因此應(yīng)避免長(zhǎng)期用藥，且應(yīng)嚴(yán)格控制劑量，使療效/劑量最大化。

2 SAARD

SAARD 包括改善病情抗風(fēng)濕藥和免疫抑制劑，該類藥物可以延緩或阻止RA 關(guān)節(jié)和軟骨的損害?，F(xiàn)最為常用的為甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、來(lái)氟米特、柳氮磺吡啶(salicyl azo sulfa pyridine，SASP)、金制劑、青霉胺等。

2.1 MTX

MTX 是一種細(xì)胞毒藥物，廣泛用于抗腫瘤治療。從20 世紀(jì)50 年代開始，MTX 被試用于治療RA 并取得良好療效。目前，MTX 已成為治療RA 的首選藥，其不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹痛、厭食等消化道癥狀，部分患者可見脫發(fā)、口腔潰瘍，并可伴有白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和肝功能損害、肺炎等［3］。

2.2 來(lái)氟米特

來(lái)氟米特是一種新型免疫抑制劑，具有抗增值活性，療效與MTX 相似，耐受性優(yōu)于MTX。美國(guó)食品及藥物管理局于1998 年批準(zhǔn)該藥用于治療RA，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于1999 年批準(zhǔn)在中國(guó)上市。來(lái)氟米特為一種前體藥，通過(guò)影響免疫細(xì)胞脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸的合成，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞活化及由此而致的免疫反應(yīng)。本藥對(duì)淋巴細(xì)胞的增殖影響較大，但對(duì)白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)影響較小。來(lái)氟米特的常見不良反應(yīng)是消化系統(tǒng)和皮膚系統(tǒng)的反應(yīng)，占總發(fā)生率的73.3%，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉，惡心、嘔吐，皮膚瘙癢等。其他不良反應(yīng)包括一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，大部分患者在用藥過(guò)程中可恢復(fù)正常，部分患者在療程結(jié)束后恢復(fù)［4］。自2004 年有報(bào)道稱，日本16 名接受來(lái)氟米特治療的類風(fēng)濕患者中5 名死亡，來(lái)氟米特的肺部毒性一直引起人們的關(guān)注。文獻(xiàn)報(bào)道表明，接受來(lái)氟米特治療的類風(fēng)濕患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎、肺纖維化［5-6］。雖然來(lái)氟米特的應(yīng)用與間質(zhì)性肺炎發(fā)生的確切相關(guān)性尚不明確，但有慢性肺部疾病史、已患有間質(zhì)性肺炎或之前曾使用過(guò)MTX 的患者，應(yīng)用來(lái)氟米特后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的幾率增高，而無(wú)上述危險(xiǎn)因素的患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的幾率并不會(huì)升高［7-8］。故已有間質(zhì)性肺病或肺纖維化病史及呼吸器官疾病的患者不應(yīng)服用本品;患者在應(yīng)用來(lái)氟米特的過(guò)程中，也應(yīng)關(guān)注呼吸系統(tǒng)癥狀，如有無(wú)氣促、咳嗽、發(fā)熱等癥狀，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部病變。

2.3 SASP

SASP 是磺胺吡啶與5-氨基水楊酸的偶氮絡(luò)合物，最早于40 年代被試用于RA 的治療。約30%患者口服柳氮磺吡啶后會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、皮疹、食欲不振或頭痛等，嚴(yán)重是可出現(xiàn)肝炎、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低或缺乏、血小板計(jì)數(shù)降低及再生障礙性貧血、大皰性表皮松解性藥疹。另外，該藥還可致狼瘡樣綜合征及精子數(shù)降低，但停藥后可恢復(fù)正常。雖然患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的幾率較小，但危害較大，因此臨床應(yīng)用本藥時(shí)需謹(jǐn)慎，對(duì)磺胺類藥物過(guò)敏者、孕婦、哺乳期婦女及2 歲以下小兒禁用［9］。

3 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是RA 治療中的“雙刃劍”，其既可迅速緩解關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，又可能引起明顯的不良反應(yīng)。臨床作為藥物使用的糖皮質(zhì)激素主要包括氫化可的松、潑尼松、地塞米松等。糖皮質(zhì)激素可引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，出現(xiàn)典型的腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征(又稱柯興綜合征)?；颊叱霈F(xiàn)此類反應(yīng)，一般不需特殊治療，停藥后可自行消退，但肌無(wú)力恢復(fù)慢且不完全。在糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)中，關(guān)于骨質(zhì)疏松及骨折、眼部癥狀白內(nèi)障、青光眼等的報(bào)道最多，一般和劑量、療程有關(guān)。

4 生物制劑

與傳統(tǒng)的以非甾體抗炎藥加改善風(fēng)濕病情藥治療RA 的效果相比，生物制劑的出現(xiàn)給患者帶來(lái)了福音［10］。生物制劑主要包括腫瘤壞死因子抑制劑(如依那昔普、英利昔單抗和阿達(dá)木單抗)、白細(xì)胞介素-21 受體拮抗劑(IL21Ra)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)為靶向的生物制劑等。此類藥物不良反應(yīng)少，報(bào)道較多的為繼發(fā)感染，包括結(jié)核桿菌感染、真菌感染、機(jī)會(huì)感染和細(xì)菌感染等。IL-1 受體拮抗劑亦可增加機(jī)會(huì)感染的危險(xiǎn)，有嚴(yán)重感染或傾向的患者慎用［11-12］。相關(guān)研究結(jié)果表明，IL-1 受體拮抗劑也有出現(xiàn)腫瘤、充血性心力衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征及注射部位出現(xiàn)紅腫、瘙癢和皮疹等不良反應(yīng)的可能［13-14］。IL21Ra 常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要為嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。

5 常用中藥及其有效成分

近年來(lái)，中藥治療RA 已成為研究熱點(diǎn)。大量的藥理學(xué)研究結(jié)果表明，一些中藥如雷公藤、川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿、馬錢子、尋骨風(fēng)、廣防已、馬兜鈴、關(guān)木通、青木香、朱砂蓮、細(xì)辛、天仙藤、青蒿、獨(dú)活、桑寄生、淫羊藿等成分多樣，藥理活性廣泛，具有抗RA 作用。

5.1 苷類

雷公藤是治療RA 的首選單味中藥，其能顯著下調(diào)外周血單個(gè)核細(xì)胞的增殖活性、能明顯抑制白細(xì)胞介素-6 和腫瘤壞死因子的分泌、抑制T 淋巴細(xì)胞增殖活性，對(duì)炎癥具有明顯的抑制作用［15］。但關(guān)于雷公藤毒性作用和不良反應(yīng)的報(bào)道也屢見不鮮。其中，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，患者常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、納差、腹脹，與劑量有直接相關(guān)性［16］。生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)是雷公藤臨床不良反應(yīng)事件中最為嚴(yán)重的，女性患者主要表現(xiàn)為月經(jīng)減少、閉經(jīng)、卵巢早衰，男性患者主要表現(xiàn)為精子活力降低、數(shù)目減少、性欲減退。長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致男性不育、女性閉經(jīng)。血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，偶見彌漫性血管內(nèi)凝血和再生障礙性貧血，以粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低最為常見。其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)如胸悶、心悸、少尿、無(wú)尿、頭暈、麻痹和抽搐等也均有報(bào)道，故臨床應(yīng)用雷公藤時(shí)應(yīng)密切關(guān)注其各系統(tǒng)的不良反應(yīng)，從小劑量開始，并定期檢查肝、腎功能，及時(shí)加用相應(yīng)的解救藥物如保肝藥，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率［17-20］。

5.2 生物堿類

含烏頭堿的中藥有川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿等，鎮(zhèn)痛效果的有效成分為烏頭堿類生物堿。試驗(yàn)結(jié)果表明［21］，烏頭堿類生物堿可用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥疾病，并具有很好的鎮(zhèn)痛效果。青風(fēng)藤為防己科植物青藤或毛青藤等的藤莖，青藤堿為其主要有效成分，具有免疫抑制、抗炎、鎮(zhèn)痛等多種藥理作用，現(xiàn)已有正清風(fēng)痛寧緩釋片、鹽酸青藤堿注射液等制劑應(yīng)用于臨床并取得較好療效［22］。另有含馬錢子堿的馬錢子以及龍膽堿的秦艽等都是常用的治療RA 的藥物，研究結(jié)果證明療效顯著［23-24］。但生物堿在植物體內(nèi)分布不均勻，往往集中于某一器官或器官的某一部分中。相關(guān)報(bào)道表明，生物堿中烏頭堿最易發(fā)生不良反應(yīng)，患者一般會(huì)出現(xiàn)口、舌辛辣麻木感，繼則全身發(fā)麻，甚或有惡心、嘔吐、心悸、胸悶、抽搐等反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心律失常［25］。青藤堿生物半衰期較短［26］，治療周期長(zhǎng)、用藥劑量偏大時(shí)可致皮疹、胃腸道等不良反應(yīng)，因此改變青藤堿原料的刺激性和不穩(wěn)定性，采用適宜的劑型十分必要。目前，已有研究將青藤堿微囊化做成緩釋制劑。馬錢子堿是從馬錢子及相關(guān)植物中提取的劇毒物質(zhì)，又稱番木鱉堿，毒性極強(qiáng)，應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。馬錢子堿可破壞中樞神經(jīng)，最終會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮，因此建議按照藥典的規(guī)定嚴(yán)格控制患者的用藥劑量及服藥次數(shù)，嚴(yán)防因藥物過(guò)量引起的不良反應(yīng);并應(yīng)注意藥物的合理配伍，避免含生物堿類成分的草藥合用(如馬兜鈴與山豆根配伍等)而出現(xiàn)毒副作用。

5.3 馬兜鈴酸

馬兜鈴科的藥材尋骨風(fēng)、廣防已、馬兜鈴、關(guān)木通、青木香、朱砂蓮已檢出含馬兜鈴酸，細(xì)辛、天仙藤檢出含馬兜鈴酸類物質(zhì)，應(yīng)用最為廣泛的為尋骨風(fēng)，有試驗(yàn)結(jié)果顯示，其具有很好的鎮(zhèn)痛、抗炎藥效。但因馬兜鈴酸毒副作用較大，可致腎小管上皮細(xì)胞DNA 損傷、腎間質(zhì)纖維化以及致腫瘤作用［27］，可給患者帶來(lái)不可逆的腎臟損害，故極大的限制了含馬兜鈴酸的中藥的使用，如關(guān)木通、廣防己在很多中成藥中已禁止。

5.4 其他

青蒿素為從青蒿中提取分離得到的一種倍半萜有效單體，本身無(wú)藥理作用，但其衍生物雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚，是有過(guò)氧橋的新型倍半萜內(nèi)酯化合物，具有抗炎、免疫抑制等作用。青蒿素毒性低，使用安全，少數(shù)病例出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，但不嚴(yán)重。獨(dú)活常用于治療RA，其主要成分為香豆素類，另外含量較高的就是揮發(fā)油類。獨(dú)活揮發(fā)油的抗炎作用研究為研制較為理想的抗炎、鎮(zhèn)痛新藥提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)，使獨(dú)活這味古老的中藥發(fā)揮出更大的作用。桑寄生主要用于風(fēng)濕痹證、崩漏經(jīng)多、妊娠漏血、胎動(dòng)不安等證，主要有效成分為黃酮類，臨床上常用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。巨鮮婷［28］采用小鼠熱板法、扭體法、腹腔毛細(xì)血管通透法和耳腫脹法對(duì)不同劑量桑寄生浸膏的抗炎和鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行考察，結(jié)果顯示，桑寄生浸膏具有顯著的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，效果與阿司匹林相近，可作為治療風(fēng)濕用藥。獨(dú)活及桑寄生的不良反應(yīng)主要為頭昏、頭痛、舌發(fā)麻、惡心、嘔吐、胃部不適等，不良反應(yīng)較輕微，一般不必停藥。

6 放射性物質(zhì)

同位素锝亞甲基二磷酸鹽是近年來(lái)備受矚目的同位素新藥，主要由低價(jià)態(tài)的微量元素同位素锝和亞甲基二膦酸組成，在臨床已應(yīng)用于RA 的治療［29］。但二磷酸鹽和同位素锝在體內(nèi)均有累積現(xiàn)象，對(duì)各個(gè)臟器、系統(tǒng)均有損傷［30］，應(yīng)用的同時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

綜上所述，目前治療RA 的藥物有很多，包括中藥、西藥、生物制劑、放射性物質(zhì)等，許多新藥也在研發(fā)中，其療效和不良反應(yīng)各異，臨床應(yīng)用的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，以促進(jìn)臨床合理用藥。

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