頭孢吡肟神經毒性的研究

邢翠玲 ，王玉賓，楊雪萍#(1.煙臺市福山區(qū)人民醫(yī)院內科，山東 煙臺 65500;.煙臺市福山區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，山東 煙臺 65500)

頭孢吡肟為注射用第4 代頭孢菌素，對格蘭陰性和陽性菌均有抗菌活性。與第3 代頭孢比較，該藥對β-內酰胺有更高的穩(wěn)定性和更低的誘導性，較易穿透細菌的細胞外膜，使更多的藥物進入細菌內。頭孢吡肟與多種青霉素結合蛋白有很高的親和力，與β-內酰胺酶的親和力低，對細菌具有較低的選擇性、耐藥突變性等特點［1］，常被用于治療敏感菌所致的下呼吸道、皮膚和骨組織、泌尿系統(tǒng)、婦科和盆腔感染以及菌血癥等［2］。

頭孢吡肟的神經毒性表現具有多樣性，危害大且易被忽視，常見的有癲癇發(fā)作、神志不清、情緒激動、意識混亂、興奮躁動、言語混亂、譫狂、神情淡漠、反應遲鈍、嗜睡等［3］。該毒性多發(fā)生于老年患者或腎功能障礙的患者，臨床上的不合理聯(lián)合用藥亦能誘發(fā)或加重頭孢吡肟的神經毒性。隨著頭孢吡肟在臨床上的廣泛應用，其神經毒性的發(fā)生率也逐漸增多，現對相關因素及減輕或消除不良反應的對策進行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 頭孢吡肟致神經毒性反應的機制

頭孢吡肟導致神經毒性反應的機制目前尚不明確，多認為高濃度的頭孢吡肟進入神經中樞，干擾了中樞神經遞質γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體的功能;降低氯電流而抑制神經遞質的傳遞;作用于鈉-鉀泵，抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP 酶等導致神經毒性［4］。

1.1 干擾抑制性遞質GABA 受體的功能

由于該藥的環(huán)狀結構與GABA 結構極為相似，與腦中GABA 競爭GABA 受體，發(fā)生競爭性拮抗作用，使神經系統(tǒng)刺激閾值下降，從而導致驚厥的發(fā)生［5-7］。

1.2 抑制神經遞質導致突觸水平氯傳導下降

該藥通過拮抗GABA-A 受體，抑制神經遞質的傳遞，在突觸水平阻滯GABA 誘導的氯電流，導致神經遞質突觸后膜電位去極化，使突觸水平傳導下降，神經元興奮增高，從而發(fā)生驚厥［5，8］。

1.3 作用于Na +-K +-ATP 酶降低靜息膜電位

該藥可以使Na+-K+-ATP 酶中毒伴細胞外K+濃度升高，使細胞外鉀濃度增高，抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP 酶，導致靜息膜電位下降，從而使神經興奮性增高，發(fā)生神經毒性反應［9-10］。

1.4 作用于GABA 降低腦興奮閾值

該藥抑制神經末梢GABA 的釋放，競爭GABA 受體，導致神經元興奮性增高并突觸后膜去極化，降低腦興奮閾值，導致神經毒性反應發(fā)生［5，11］。

2 導致頭孢吡肟神經毒性反應的因素

2.1 與用藥人群的關系

由于頭孢吡肟屬于分子內季銨類化合物，水溶性大，主要經過腎臟以原形藥物排出，因此多發(fā)病于腎功能異常的患者中，對肝功能異常患者影響不大。對于腎功能正常者，此藥較少通過血-腦脊液屏障而引發(fā)神經毒性反應;對于腎功能下降或不全者，該藥可競爭性抑制抗菌藥物活性轉運體，使血-腦脊液屏障通透性增加，降低血漿蛋白結合率，升高在腦脊液中的濃度，抑制大腦對抑制性神經遞質的反應，引發(fā)神經毒性［12］。

頭孢吡肟導致的神經毒性與患者性別關系不大［13］，與患者的年齡關系較大［14］。頭孢吡肟的半衰期(t1/2)約為(2.0 ±0.3)h，老年患者的腎清除率降低，當肌酐清除率＜10 ml/min時，頭孢吡肟的t1/2是腎功能正常者的5 倍，使該藥物在體內濃度升高，通過血-腦脊液屏障的藥量增多，引起神經毒性反應［15］。

頭孢吡肟更易使有神經精神病史的患者發(fā)生神經毒性反應，使患者發(fā)病或加重病情［5］。

2.2 與用藥方法的關系

頭孢吡肟為注射用頭孢菌素，可靜脈滴注、靜脈注射及肌肉注射，常用劑量為成人1 ～2 g/次，間隔12 h 給藥1 次［16］。老年患者和腎功能衰竭的患者，因藥物清除率下降，如果仍按正常劑量給藥或長期給藥，未依據患者的腎功能狀況(肌酐清除率或腎小球濾過率)進行劑量調整，或者在血清肌酐水平不斷升高的情況下不停用或不降低該藥的劑量，易導致藥物在體內的蓄積，引發(fā)神經毒性反應［17］。

2.3 與聯(lián)合用藥的關系

2.3.1 與腎毒性藥物聯(lián)用會導致神經毒性反應:腎毒性藥物如阿米卡星、妥布霉素、鏈霉素、慶大霉素、萬古霉素、利尿劑等可損害腎功能，減少頭孢吡肟的排泄，使頭孢吡肟在體內蓄積增多，并通過血-腦脊液屏障，導致神經毒性反應［18-19］。

2.3.2 與神經毒性藥物聯(lián)用會導致神經毒性反應:左氧氟沙星與頭孢吡肟一樣，可抑制腦組織內抑制性神經遞質GABA，與其受體結合，導致中樞神經系統(tǒng)的興奮性增高［20］。此外，阿奇霉素［21］、奧硝唑［22］等抗菌藥物也會引發(fā)神經毒性反應。頭孢吡肟與上述藥物聯(lián)用時會增加神經毒性的風險。

3 合理應用頭孢吡肟的原則與監(jiān)護要點

3.1 高?；颊咧斏魇褂?/h3>

老年患者、腎功能不全及有神經精神病史的患者，應謹慎使用該藥物。當臨床必須應用時，需根據患者腎功能情況制定個體化給藥方案，并密切觀察患者神經精神癥狀，及時減少劑量或停藥，降低該藥物導致神經毒性反應的風險。

3.2 根據腎功能調整給藥劑量

對于高齡或腎功能不全患者，應根據感染程度和肌酐清除率或腎小球濾過率調整給藥量。當血清尿素氮和肌酐在正常范圍時，計算腎小球濾過率，如果腎小球濾過率下降，使用頭孢吡肟需要減量。

3.3 謹慎聯(lián)合用藥

臨床聯(lián)合用藥時應謹慎，不合理聯(lián)合用藥可誘發(fā)或加重頭孢吡肟的神經毒性，臨床上盡量單獨使用。必須聯(lián)合用藥時，應避免與阿米卡星、妥布霉素、鏈霉素、慶大霉素、萬古霉素、利尿劑等腎毒性藥物等聯(lián)用，及可能引起神經毒性反應的藥物，如左氧氟沙星、阿奇霉素、奧硝唑等聯(lián)用，以免誘發(fā)或加重神經毒性反應。

3.4 加強用藥監(jiān)測

使用該藥過程中，應加強對患者的神經癥狀、EEG 特征(三相波和非抽搐癲癇持續(xù)狀態(tài))和血藥濃度的監(jiān)測，若發(fā)生意識障礙、精神癥狀、癲癇發(fā)作及行為異常等不能解釋的神經精神癥狀，腦電圖呈周期性三相波，并排除其他腦病及腦血管疾病，應考慮為該藥引發(fā)的神經毒性反應，需減量或停用頭孢吡肟，必要時可進行血液透析［24］。

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