光動力療法

王梅蘭

光動力療法

王梅蘭

光動力療法

光動力療法(Photodynamic therapy,PDT，光療)是光動力反應(yīng)應(yīng)用于臨床，治療腫瘤和其他疾病的一種特殊治療方法，是光敏劑、光源、氧氣和組織間的相互作用。它的原理是：光敏劑分子吸收光子的能量躍遷到激發(fā)態(tài)，受激發(fā)的光敏劑將能量傳遞給氧，產(chǎn)生一些活性氧分子 （reactive oxygen species, ROS）,活性氧分子攻擊細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如細(xì)胞膜、細(xì)胞蛋白質(zhì)，使之發(fā)生氧化損傷，當(dāng)損傷累積超過一定閾值時，細(xì)胞便開始死亡。將光敏劑這種細(xì)胞毒性用來殺傷腫瘤細(xì)胞，成為腫瘤治療的新方法。與化療、放療、手術(shù)方法比較，它的副作用小，也不會引起患者的外貌損傷，缺點是光敏劑聚集在皮膚上，太陽光照會引起皮膚過敏。

早在400年前，古埃及人口服含光敏劑的植物白芷，然后日光照射，用于治療白癜風(fēng)，古希臘和古印度人用補骨脂的種子和日光來治療牛皮癬和白癜風(fēng)。1903年Trappeiner曾用曙紅在光照下，治療皮膚癌。1913年Mayer-Betz發(fā)現(xiàn)注射血卟啉后照射陽光會引起過敏。1925年P(guān)olicard發(fā)現(xiàn)卟啉的光毒性作用，奠定了現(xiàn)代以卟啉為主的染料色素作為光動力治療的藥物基礎(chǔ)。但此后的幾十年，光療研究停頓了。20世紀(jì)60年代初，Lipson在Schwartz指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)血卟啉衍生物可以在兔和鼠的癌細(xì)胞聚集，60年代末，Lipson首次將血卟啉衍生物HpD (Hematoporphyrin Derivative)應(yīng)用于婦女乳腺癌的光療。

“腫瘤光動力診斷及治療”曾經(jīng)被列為我國“六五”“七五”科技重點攻關(guān)項目，上海第二軍醫(yī)大學(xué)是國內(nèi)開展光敏研究最早單位之一。

光敏劑

理想的光敏劑應(yīng)該具有：選擇性高，靶向性強；光毒性強，暗毒性輕；吸收光的波長長；在體內(nèi)快速消除。

1.選擇性高，靶向性強

光敏劑注入體內(nèi)后 （給藥前先做皮膚過敏試驗，無過敏反應(yīng)的用生理鹽水稀釋光敏劑后靜脈推注）能在腫瘤組織中滯留、積聚，產(chǎn)生富集，與正常組織形成濃度差，此時應(yīng)用特定波長的光源照射腫瘤部位 （在體表外或體內(nèi)腔道內(nèi)表面或光導(dǎo)纖維插入腫瘤組織），光穿透組織在腫瘤組織內(nèi)發(fā)生光動力反應(yīng)，使得治療具有高度的選擇性和針對性。例如：

●細(xì)胞靶向：多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面帶有負(fù)電荷，將光敏劑與帶正電荷的多肽偶合（如多聚精氨酸、多聚賴氨酸），形成光敏劑-多肽偶合物，正負(fù)電荷的相互結(jié)合，光敏劑就能有效地富集到腫瘤細(xì)胞上，并能穿過細(xì)胞膜進入到腫瘤細(xì)胞中。

●血管靶向：腫瘤生長的一大特點是新生血管生成。血管內(nèi)皮因子VEGF是血管生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，它有兩個受體VEGR-1(Flt-1)和VEGR-2(Flk-1/KDR),后者調(diào)節(jié)VEGF的生物活性。由噬菌體表位文庫篩選出的一種七肽 （ATWLPPR）能夠與KDR受體特異結(jié)合，將光敏劑與該七肽偶合，使光敏劑聚集在新生血管中，再光照，由光動力反應(yīng)產(chǎn)生的活性氧分子破壞新生血管而切斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，達到抗腫瘤目的。

●受體靶向：許多腫瘤細(xì)胞表面有一種跨摸糖蛋白受體，另一種三肽分子（Arg-Gly-Asp精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）是它的配體。將光敏劑結(jié)合上這種三肽分子，形成的光敏劑-三肽復(fù)合物，可以將光敏劑定向帶到腫瘤細(xì)胞表面，與跨摸糖蛋白受體結(jié)合，起到靶向光治療作用。

●光免疫治療：將光敏劑與針對腫瘤細(xì)胞表面特有抗原的單克隆抗體結(jié)合，由于抗原抗體的特異性結(jié)合反應(yīng)，光敏劑可以定向到達腫瘤細(xì)胞，這種方法稱為“光免疫治療”。

2.光毒性強，暗毒性輕

光毒性強保證有足夠的殺傷力、同時暗毒性輕微 （暗毒性：光敏劑在沒有光照時本身的毒性。）這樣就能保證光敏劑對重要臟器的功能影響小。

3.吸收光的波長長

光敏劑的共同特點是最佳吸收光譜和作用光譜都位于對組織穿透力較佳的紅光區(qū)。光源在體外、或體腔內(nèi)表面、或?qū)⒐鈱?dǎo)纖維插入病變組織中照射，由于體內(nèi)紅細(xì)胞的存在和光散射等原因，不同波長的光對組織的穿透深度是不同的。波長越長的光對組織的穿透深度越大，如630nm波長的光穿透組織的深度﹤0.5 mm，﹥700nm波長的光接近0.8 mm，800nm波長的光深達10 mm。

4.在體內(nèi)快速消除

如果光敏劑能在一天內(nèi)完成給藥和光照，那么在體內(nèi)消除快，病人就不必為避免光敏反應(yīng)而需要有幾天的避光時間，影響到正常的生活。

我國是國際上開展PDT最早的國家之一，但有自主知識產(chǎn)權(quán)的光敏劑產(chǎn)品卻很少。第一代光敏劑：血卟啉及其衍生物，如光卟啉photofrin。它的特點是成分復(fù)雜，組分不定，對皮膚光毒性時間長，且對腫瘤組織的選擇性低，現(xiàn)在臨床已經(jīng)很少使用；第二代光敏劑：特點是結(jié)構(gòu)明確，組分單一，組織選擇性好，殺傷力強，方便給藥，體內(nèi)消除快。

圖片來自網(wǎng)絡(luò)

●卟啉類：血卟啉單甲醚 hematoporphyrinmonomethyl ether,HMME，是我國獨立創(chuàng)新研制的第二代國產(chǎn)新型光敏劑，其結(jié)構(gòu)明確，殺傷效應(yīng)強，避光期短。6mg/Kg劑量靜脈推注，給藥6小時后，用630nm光，強度100-300J·cm-2照射治療上消化道腫瘤，患者有明顯的姑息治療效果，不良反應(yīng)輕?，F(xiàn)該藥已經(jīng)進入第三期臨床試驗。

●卟吩類：上海第二軍醫(yī)大學(xué)以中藥蠶砂的初提物（糊狀葉綠素）為基礎(chǔ)原料，研制出新型二氫卟吩類光敏劑：苯并葉綠卟啉（BCPD）,具有高效、低毒的優(yōu)點。其它的如：他拉泊芬、維替泊酚verteporfin（商品名Visudyne）（又叫苯基卟啉衍生單酸BPD-MA,用于治療老年性黃斑變性ARMD,它是由于視網(wǎng)膜中央的黃斑部位出現(xiàn)不正常的新生血管，出血、滲血，以致形成疤痕而造成勢力減退甚至消失。光動力治療后，局限性破壞血管內(nèi)皮組織，使內(nèi)皮組織釋放凝血因子，血小板聚集，新生血管閉塞，終止血管滲漏，達到治療ARMD目的）。

●內(nèi)源性卟啉：哺乳動物體內(nèi)以5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid,ALA）為底物合成卟啉產(chǎn)生血紅素，同時ALA又是一個很好的光敏劑。ALA是親水的，挪威人Peng研究出親油的ALA的直鏈烷基酯，使ALA更容易穿透腫瘤組織。全身用藥可以治療食道黏膜癌。

●金屬酞菁：以卟啉環(huán)為骨架，中心氫原子被金屬原子鋅、鋁、硅取代的化合物。給藥后，在細(xì)胞線粒體中富集，紅光激發(fā)后，引發(fā)細(xì)胞凋亡。如磺化鋁酞菁，在俄羅斯已經(jīng)上市，用于抗腫瘤和抗感染。鋅酞菁（福大賽因）是福州大學(xué)功能材料研究所第一個全化學(xué)合成的抗癌光敏劑，具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)，已經(jīng)進入第一期臨床試驗。

圖片來自網(wǎng)絡(luò)

光動力療法中最常見的不良反應(yīng)主要有藥物過敏反應(yīng)（先做皮膚過敏試驗）和皮膚光毒性反應(yīng)。目前，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床光動力治療的光敏劑僅有兩種：一種是血卟啉類多組分衍生物HiPorfin,另一種是5_ALA（5-氨基酮戊酸），主要用于腫瘤治療。

光動力療法的臨床應(yīng)用

歐美許多發(fā)達國家，光動力療法PDT這一新技術(shù)，已經(jīng)獲得政府藥品主管機構(gòu)的審查批準(zhǔn)，逐漸成為腫瘤的常規(guī)治療方法之一。我國也在全國范圍內(nèi)開展了協(xié)作攻關(guān)研究，致力于光敏藥物和光動力激光機的研發(fā)。如廈門大學(xué)抗癌研究中心的光動力醫(yī)學(xué)室、北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤光動力治療中心、南方醫(yī)院腫瘤光動力治療研究培訓(xùn)中心和香港國際腫瘤診治研究中心，開展了食道癌、乳腺癌、肺癌及膀胱癌的治療，早期癌可以獲得根治，中晚期癌獲得明顯的緩解，效果顯著。全國各大醫(yī)院也有開展光動力療法治療腫瘤（食道癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌）。

安全性

光動力療法常見的不良反應(yīng)有：藥物過敏反應(yīng)（使用前做皮膚過敏試驗）、皮膚光毒性反應(yīng) （避光）、皮膚色素沉著及肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高（肝臟細(xì)胞受損害）。

另外，光動力療法還存在著潛在的不良反應(yīng)：當(dāng)光照使產(chǎn)生的活性氧分子在局部消除不及時或不完全時，將隨著血液循環(huán)到達全身，對身體的其它部位會產(chǎn)生毒性作用，造成傷害。因此掌握光敏劑的使用劑量、光照強度、時間等因素，控制產(chǎn)生的活性氧分子數(shù)量，在應(yīng)用光動力療法前值得探索。

未來，隨著新光敏劑的不斷發(fā)現(xiàn)和越來越廣泛的臨床應(yīng)用，腫瘤的治愈希望也越來越大。因此光動力療法PDT對腫瘤復(fù)發(fā)和殘留病灶的治療也有廣闊的研究空間。

（作者單位：廈門市醫(yī)藥研究所）