紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇在晚期食管癌治療中的臨床研究

崔紅利，劉海燕，楊 均，劉 卉，張艷梅，樊麗琳，王 軍，陳東風(fēng)

(第三軍醫(yī)大學(xué)野戰(zhàn)外科研究所大坪醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400042)

論著·臨床研究

紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇在晚期食管癌治療中的臨床研究

崔紅利，劉海燕，楊 均，劉 卉，張艷梅，樊麗琳，王 軍，陳東風(fēng)△

(第三軍醫(yī)大學(xué)野戰(zhàn)外科研究所大坪醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400042)

目的 比較紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇治療晚期食管癌的安全性及臨床療效。方法將該科近3年收治的90例晚期食管癌患者分為2組。紫杉醇脂質(zhì)體組(試驗(yàn)組)45例給予紫杉醇脂質(zhì)體80 mg/m2靜脈滴注，第1、8天；奈達(dá)鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1天。紫杉醇組(對(duì)照組)45例給予紫杉醇80 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；奈達(dá)鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天。3周為1個(gè)周期，化療2個(gè)周期后按WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估近期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果近期療效方面，紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在紫杉醇溶媒產(chǎn)生的過敏反應(yīng)方面，試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。結(jié)論紫杉醇脂質(zhì)體或紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期食管癌療效確切，兩種紫杉醇療效相當(dāng)，但紫杉醇脂質(zhì)體的過敏反應(yīng)明顯低于紫杉醇，值得臨床推廣。

食管腫瘤；藥物療法；紫杉醇脂質(zhì)體；紫杉醇；奈達(dá)鉑

食管癌發(fā)病率位于世界惡性腫瘤發(fā)病率的第9位，而我國(guó)食管癌的發(fā)病率和病死率位居第2，僅次于胃癌[1]。手術(shù)是食管癌主要治療手段，但能行根治手術(shù)者僅占1/3，而且術(shù)后的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率約為40%，放化療是術(shù)后及不能手術(shù)或不愿手術(shù)的食管癌患者的“標(biāo)準(zhǔn)治療模式”[2]。紫杉醇治療晚期食管癌在90年代已經(jīng)應(yīng)用于臨床，近年來，國(guó)內(nèi)外研究表明，單藥紫杉醇對(duì)食管癌就有一定的療效[3-4]，紫杉醇是目前臨床上常用的第3代化療藥物，紫杉醇制劑是將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇的混合溶媒中，進(jìn)入人體后易引起過敏反應(yīng)，故用藥前要予以地塞米松、苯海拉明及H2受體拮抗劑預(yù)處理抗過敏藥物。而脂質(zhì)體具有兩親性，毒性低，是一種較為理想的藥物載體[5]。紫杉醇脂質(zhì)體是用磷脂等將紫杉醇包裹以避免溶媒引起的過敏反應(yīng)，并可不做預(yù)處理，這為臨床用藥提供了方便，使患者免除了大劑量使用激素產(chǎn)生的不良反應(yīng)。而紫杉醇脂質(zhì)體因其臨床效果較好且不良反應(yīng)較紫杉醇小，近年來逐漸得到廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注[6]。應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期食管癌的報(bào)道較少見，為此筆者進(jìn)行了對(duì)照研究，應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體或紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期食管癌，對(duì)紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇的臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者共90例。其中男45例，女45例，年齡41～74歲，中位年齡57歲。鱗癌69例，腺癌13例，腺鱗癌8例。轉(zhuǎn)移部位包括肝臟轉(zhuǎn)移32例,肺轉(zhuǎn)移12例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移26例，腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例，術(shù)后局部復(fù)發(fā)9例，兩個(gè)以上部位轉(zhuǎn)移10例。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者均經(jīng)病理學(xué)診斷為食管癌；患者不能手術(shù)或不愿手術(shù)；無穿孔前征象(包括龕影、穿透性潰瘍、扭曲成角)；肝腎功能及血常規(guī)均在能耐受化療的指征范圍；無嚴(yán)重內(nèi)科其他疾??；未接受過放療或化療；簽署知情同意書?；颊甙凑杖朐合群蠓纸M，分別納入對(duì)照組、試驗(yàn)組兩組，對(duì)照組(紫杉醇、奈達(dá)鉑) 45例，試驗(yàn)組(紫杉醇脂質(zhì)體、奈達(dá)鉑) 45 例，見表1。

1.2 方法

表1 食管癌對(duì)照組與試驗(yàn)組病例構(gòu)成

1.2.1 治療方法 對(duì)照組用藥前30 min預(yù)處理：地塞米松10 mg靜脈注射，苯海拉明40 mg肌肉注射，法莫替丁40 mg靜脈滴注。試驗(yàn)組 45例給予紫杉醇脂質(zhì)體80 mg/m2靜脈滴注，第1、8 天；奈達(dá)鉑75 mg/m2，第1天，靜脈滴注。對(duì)照組45例給予紫杉醇80 mg/m2,靜脈滴注，第1、8 天；奈達(dá)鉑75 mg/m2，第1天，靜脈滴注。3周為1個(gè)周期，紫杉醇脂質(zhì)體或紫杉醇用法：用5%葡萄糖溶液10 mL注入藥物瓶?jī)?nèi)，振蕩4～5 min，待完全溶解后注入5%葡萄糖液500 mL靜脈滴注[7]。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 按WHO抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。臨床完全緩解(CR)：所有可見病灶完全消失，持續(xù)4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤縮小50%以上，維持4周以上，無病灶進(jìn)展，無新病灶出現(xiàn)；好轉(zhuǎn)(MR)：腫瘤縮小大于25%，但小于50%，無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：腫瘤縮小或增大均小于25%，無新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展(PD)：腫瘤增大大于25%，或出現(xiàn)新病灶?；?周期后行影像學(xué)檢查客觀評(píng)價(jià)腫瘤變化。不良反應(yīng)按WHO化療藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

試驗(yàn)組CR 0例，PR 18例，SD 18 例，PD 9例，有效率40.0%；對(duì)照組CR 0例，PR 13例，SD 18例，PD 14例，有效率28.9%。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者的不良反應(yīng)延長(zhǎng)紫杉醇在體內(nèi)的半衰期，發(fā)生率試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 紫杉醇脂質(zhì)體組與紫杉醇組療效及不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

紫杉醇是紫杉烷類中一種四環(huán)二萜類化合物，大量文獻(xiàn)表明它可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[8]，從而到達(dá)抗腫瘤的作用，但在臨床應(yīng)用中也會(huì)出現(xiàn)許多不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、骨髓抑制、肝臟等不良反應(yīng)。相對(duì)而言，紫杉醇脂質(zhì)體解決了紫杉醇的溶解度問題、提高了紫杉醇在溶液中的穩(wěn)定性；避免過敏反應(yīng)但不影響抗腫瘤活性，減少患者對(duì)紫杉醇產(chǎn)生耐藥性，提高機(jī)體對(duì)紫杉醇的耐受性，加之紫杉醇脂質(zhì)體具有靶向性，可以直接穿過腫瘤新生血管壁間隙作用于腫瘤組織，減少紫杉醇的不良反應(yīng)。本研究表明，兩種紫杉醇療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但在因聚氧乙烯蓖麻油作為溶媒而產(chǎn)生的呼吸困難、皮膚潮紅、肌肉痛等相關(guān)毒性方面,試驗(yàn)組出現(xiàn)上述反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這些結(jié)果說明，紫杉醇脂質(zhì)體在減少過敏反應(yīng)等方面要優(yōu)于紫杉醇。紫杉醇通過干預(yù)癌細(xì)胞微管蛋白、干擾有絲分裂過程而阻滯細(xì)胞的生長(zhǎng),是近十余年來最有效的廣譜抗癌藥之一[9]。盡管紫杉醇具有良好的抗腫瘤活性,但紫杉醇在水中的溶解度很小,給其靜脈給藥帶來了很大困難。為解決這一難題,在注射劑中加入了表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油。以增強(qiáng)其水溶性,但可能引起許多不良反應(yīng),如過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性[10]、心血管毒性[11]、外周神經(jīng)病變等[12]。即使通過預(yù)處理仍不能有效徹底阻止這些不良反應(yīng)的發(fā)生。由于紫杉醇脂質(zhì)體技術(shù)改變了紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)方式，紫杉醇脂質(zhì)體在肝、肺及消化系統(tǒng)器官中濃度升高，突顯出器官靶向性[13]，同時(shí)延長(zhǎng)紫杉醇在體內(nèi)的半衰期，從而血藥濃度明顯增高，使腫瘤細(xì)胞暴露在紫杉醇有效殺傷濃度的時(shí)間延長(zhǎng)，明顯提高了藥物的療效和增強(qiáng)了患者耐受能力[14]。因此，近年來紫杉醇脂質(zhì)體的臨床應(yīng)用越來越廣泛，除消化系統(tǒng)腫瘤外還可用于乳腺癌[5]、卵巢癌[15-16]、非小細(xì)胞肺癌[17]、頭頸部癌、宮頸癌也有較好的臨床應(yīng)用。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體是國(guó)際上首創(chuàng)的紫杉醇新型劑，它有效地克服了紫杉醇的缺陷，療效更高，耐受性更好，且紫杉醇脂質(zhì)體不良反應(yīng)發(fā)生率低。因此，對(duì)晚期食管癌患者可采用以紫杉醇脂質(zhì)體為主的方案相應(yīng)增加化療周期，提高晚期食管癌生存的療效[18]，延長(zhǎng)生存期。

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Clinical study of paclitaxel liposomes and paclitaxel in the treatment of advanced esophageal cancer

CuiHongli,LiuHaiyan,YangJun,LiuHui,ZhangYanmei,FanLilin,WangJun,ChenDongfeng△

(DepartmentofGastroenterology,DapingHospital,ReserchInstituteofSurgeryThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Objective To compare the safety and clinical efficacy between paclitaxel liposomes and paclitaxel in patients with advanced esophageal cancer.Methods A total of 90 patients with advanced esophageal cancer were enrolled into this study and were randomly divided into paclitaxel liposomes treatment group(treatment group) and paclitaxel treatment group(control group).The patients of each group were treated with paclitaxel liposomes or paclitaxel 80 mg/m2intravenously on day 1 and 8,and nedaplatin 75 mg/m2intravenously on day 1,respectively.After two cycles of chemotherapy,three weeks per period,we evaluated the short term efficacy and adverse reactions according to the WHO standard.Results The short term efficacy between control group and treatment group showed no significance statistically (P>0.05).However,the incidence of allergic reactions in the treatment group was significantly lower than control group (P<0.05).Conclusion Paclitaxel liposomal or paclitaxel combine with nedaplatin was effective equivalently in the treatment of patients with advanced esophageal cancer.But the allergic reactions of paclitaxel liposomal were lower than paclitaxel.It is worthy of clinical promotion.

esophageal neoplasms;drug therapy;paclitaxel liposomal;paclitaxel;nedaplatin

崔紅利(1968-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事消化道腫瘤研究。

△通訊作者，Tel:13883032812；E-mail:chendf1981@126.com。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.19.017

R735.1

A

1671-8348(2015)19-2641-03

2014-11-15

2015-02-20)