國產(chǎn)阿加曲班與比伐盧定在高出血風(fēng)險急性心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中臨床療效及安全性的對比研究

戴 閩，羅彩東，劉云兵，王 羽

·論著·

國產(chǎn)阿加曲班與比伐盧定在高出血風(fēng)險急性心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中臨床療效及安全性的對比研究

戴 閩，羅彩東，劉云兵，王 羽

目的 比較國產(chǎn)阿加曲班與比伐盧定在高出血風(fēng)險急性心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療中的臨床療效及安全性。方法 選取2014年1月—2015年1月在綿陽市中心醫(yī)院、德陽市人民醫(yī)院、廣元市中心醫(yī)院、綿陽市三醫(yī)院和綿陽市中醫(yī)醫(yī)院住院的急性心肌梗死患者158例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為阿加曲班組和比伐盧定組，每組79例。患者PCI術(shù)前均直接嚼服氯吡格雷和阿司匹林，PCI術(shù)后長期服用阿司匹林，服用氯吡格雷至少30 d。阿加曲班組患者術(shù)中給予國產(chǎn)阿加曲班治療，比伐盧定組患者術(shù)中給予國產(chǎn)比伐盧定治療。比較兩組患者PCI術(shù)前，給藥后5 min，手術(shù)結(jié)束，停藥后30 min、1 h、2 h激活全血凝固時間(ACT)，PCI成功率以及PCI術(shù)后24 h和30 d內(nèi)出血發(fā)生率。結(jié)果 147例患者完成研究，其中阿加曲班組73例(6例患者因依從性差未完成研究)，比伐盧定組74例(5例患者失訪)。兩組患者PCI術(shù)前和停藥后2 h ACT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；比盧伐定組患者給藥后5 min、手術(shù)結(jié)束、停藥后30 min、停藥后1 h ACT均高于阿加曲班組(P<0.05)。阿加曲班組患者PCI成功率為93.2%(68/73)，比伐盧定組為91.9%(68/74)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PCI術(shù)后24 h，阿加曲班組患者輕度出血發(fā)生率低于比伐盧定組(P<0.05)；兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件。PCI術(shù)后30 d，阿加曲班組患者輕度出血發(fā)生率低于比伐盧定組(P<0.05)；兩組患者嚴(yán)重出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 對于高出血風(fēng)險急性心肌梗死患者，急診PCI術(shù)中給予國產(chǎn)阿加曲班的臨床療效及安全性較國產(chǎn)比伐盧定更好。

心肌梗死；阿加曲班；比伐盧定；經(jīng)皮冠狀動脈介入；療效比較研究

戴閩，羅彩東，劉云兵，等.國產(chǎn)阿加曲班與比伐盧定在高出血風(fēng)險急性心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中臨床療效及安全性的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(10)：17-20.[www.syxnf.net]

Dai M，Luo CD,Liu YB，et al.Comparative study for clinical effect and safety on high-risk hemorrhage acute myocardial infarction patients undergoing emergency PCI between domestic argatroban and domestic bivalirudin[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(10)：17-20.

急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是急性心肌梗死的首選治療方法，術(shù)中必須抗凝以預(yù)防缺血性事件的發(fā)生和接觸性血栓的形成，但抗凝劑的使用必然會增加出血風(fēng)險，因此，選擇能有效抗凝同時能夠降低出血并發(fā)癥的抗凝劑是手術(shù)成功的關(guān)鍵因素。近年來，新型直接凝血酶抑制劑——阿加曲班和比伐盧定在歐美國家應(yīng)用廣泛，其具有起效快、t1/2短和出血風(fēng)險低的優(yōu)點(diǎn)[1-3]，尤其適用于高齡、低體質(zhì)量、腎功能不全、糖尿病等高出血風(fēng)險患者。目前國內(nèi)有關(guān)高出血風(fēng)險急性心肌梗死的急診PCI患者抗凝藥物選擇的臨床研究較少見。為此，本研究比較了國產(chǎn)阿加曲班與比伐盧定在高出血風(fēng)險急性心肌梗死患者急診PCI中的應(yīng)用效果及安全性，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2015年1月在綿陽市中心醫(yī)院、德陽市人民醫(yī)院、廣元市中心醫(yī)院、綿陽市三醫(yī)院和綿陽市中醫(yī)醫(yī)院住院的急性心肌梗死患者158例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<80歲；(2)CURCADE出血風(fēng)險評分系統(tǒng)預(yù)測為高出血風(fēng)險(積分>40分)；(3)急性ST段抬型高心肌梗死(STEMI)發(fā)病12 h內(nèi)；(4)自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)PCI術(shù)前4 h內(nèi)靜脈注射普通肝素或12 h內(nèi)皮下注射低分子肝素；(2)本次PCI術(shù)前48 h內(nèi)曾行溶栓治療；(3)長期服用華法林；(4)嚴(yán)重粒細(xì)胞和血小板缺乏及凝血功能障礙而不宜行PCI治療；(5)有肝素類或生物制品過敏史；(6)近1個月內(nèi)有深部穿刺及大手術(shù)病史；(7)近1個月內(nèi)有活動性出血病史；(8)妊娠、哺乳期或有生育計劃的女性。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為阿加曲班組和比伐盧定組，每組79例。本研究方案已經(jīng)患者所在醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 患者PCI術(shù)前均直接嚼服氯吡格雷300 mg和阿司匹林300 mg，PCI術(shù)后長期服用阿司匹林100 mg/d，服用氯吡格雷75 mg/d至少30 d。患者均經(jīng)橈動脈途徑完成PCI治療。阿加曲班組患者術(shù)中給予國產(chǎn)阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg/支)200 μg/kg靜脈注射，之后以350 μg·kg-1·h-1靜脈滴注維持至手術(shù)結(jié)束。比伐盧定組患者術(shù)中給予國產(chǎn)比伐盧定(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：250 mg/瓶)0.75 mg/kg靜脈注射，其后以1.75 mg·kg-1·h-1靜脈滴注維持至手術(shù)結(jié)束，腎功能不全者〔腎小球濾過率(GFR)<30 ml/min〕用藥劑量減少25%。靜脈注射后監(jiān)測患者激活全血凝固時間(ACT)，若ACT<225 s，阿加曲班組患者追加注射100 μg/kg；比伐盧定組患者追加注射0.3 mg/kg。

1.3 觀察指標(biāo) (1)各時間點(diǎn)ACT變化情況：在導(dǎo)管室內(nèi)應(yīng)用ITC Hemochron Jr.Signature全血血凝測定儀，分別于PCI術(shù)前、給藥后5 min、手術(shù)結(jié)束、停藥后30 min、停藥后1 h和停藥后2 h檢測ACT，并記錄。(2)PCI成功率：冠狀動脈造影證實靶病變殘余狹窄<20%且術(shù)后24 h內(nèi)無嚴(yán)重冠狀動脈事件(死亡、急性心肌梗死、冠狀動脈穿孔、心包填塞、無復(fù)流、分支閉塞、緊急外科旁路移植術(shù))。(3)出血事件發(fā)生情況：觀察兩組患者術(shù)后24 h和30 d內(nèi)的出血情況。嚴(yán)重出血：大量出血必須輸血2 U以上，或出血危及生命，或明顯的出血伴血紅蛋白下降>30 g/L，或血紅蛋白下降>40 g/L；輕度出血：除嚴(yán)重出血外的明顯出血，如肉眼血尿、嘔血、黑便且隱血試驗陽性、穿刺部位血腫。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 147例患者完成研究，其中阿加曲班組73例(6例患者因依從性差未完成研究)，比伐盧定組74例(5例患者失訪)。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)、血小板計數(shù)(PLT)、血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、GFR和置入支架數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者不同時點(diǎn)ACT比較 兩組患者PCI術(shù)前和停藥后2 h ACT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；比盧伐定組患者給藥后5 min、手術(shù)結(jié)束、停藥后30 min、停藥后1 h ACT均高于阿加曲班組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 兩組患者PCI成功率比較 阿加曲班組出現(xiàn)室性快速性心律失常致死1例、急性左心衰竭致死2例、無復(fù)流1例、分支閉塞1例，PCI成功率為93.2%(68/73)；比伐盧定組出現(xiàn)室性快速性心律失常致死1例、急性左心衰竭致死1例、無復(fù)流2例、分支閉塞2例，PCI成功率為91.9%(68/74)；兩組患者PCI成功率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.387，P>0.05)。

2.4 兩組患者PCI術(shù)后24 h和30 d出血發(fā)生率比較 PCI術(shù)后24 h，阿加曲班組患者輕度出血發(fā)生率低于比伐盧定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件。PCI術(shù)后30 d，阿加曲班組患者輕度出血發(fā)生率低于比伐盧定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者嚴(yán)重出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.875，P>0.05，見表3)。

表3 兩組患者PCI術(shù)后24 h和30 d出血發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table 3 Comparison of the incidence of hemorrhage between the two groups within 24 hours and 30 days after PCI

組別例數(shù)術(shù)后24h輕度出血術(shù)后30d輕度出血術(shù)后30d嚴(yán)重出血阿加曲班組734(5.48)6(8.22)1(1.37)比伐盧定組747(9.46)9(12.16)1(1.35)χ2值2.7132.3910.875P值<0.05<0.05>0.05

3 討論

臨床行PCI時必須進(jìn)行抗凝以預(yù)防球囊擴(kuò)張或支架植入時斑塊擠壓所致的“自身性血栓”及操作器械如鞘管所致的“接觸性血栓”。高出血風(fēng)險患者PCI術(shù)中使用抗凝劑易發(fā)生出血事件，會增加患者病死率。GRACE進(jìn)行的多中心研究結(jié)果顯示，急性冠脈綜合征發(fā)生大出血事件患者的院內(nèi)病死率均高于未發(fā)生大出血事件患者，故選擇較安全的抗凝劑對平衡高出血風(fēng)險PCI患者缺血和出血風(fēng)險至關(guān)重要。直接凝血酶抑制劑不存在肝素存在的誘導(dǎo)血小板減少癥(HIT)的缺點(diǎn)，也不存在低分子肝素易致的鞘管內(nèi)血栓的缺點(diǎn)[4]，是目前針對高出血風(fēng)險急性心肌梗死患者PCI術(shù)中抗凝藥物的研究熱點(diǎn)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為χ2值；BMI=體質(zhì)指數(shù)，RBC=紅細(xì)胞計數(shù)，PLT=血小板計數(shù)，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，GFR=腎小球濾過率

表2 兩組患者不同時點(diǎn)ACT比較

直接凝血酶抑制劑分為一價抑制劑阿加曲班和二價抑制劑比伐盧定。比伐盧定對凝血酶抑制短暫,抗凝效果可以預(yù)測，無需進(jìn)行實驗室檢測，對輕度腎功能不全患者不必調(diào)整治療方案,其最大優(yōu)勢在于出血不良反應(yīng)較少[5-6]，故2012年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)的STEMI指南建議將比伐盧定作為直接PCI的常規(guī)抗凝藥物[7]。阿加曲班可選擇性地與凝血酶的催化位點(diǎn)進(jìn)行可逆性結(jié)合，從而發(fā)揮競爭性抑制作用。與肝素和比伐盧定不同的是，阿加曲班可抑制血凝塊中的凝血酶，具有t1/2短、分子量小、在肝臟代謝、無腎毒性和免疫原性等特點(diǎn)[8-9]，尤其對于高出血風(fēng)險的PCI患者，因阿加曲班經(jīng)肝臟代謝，腎功能受損的患者并不需要調(diào)整阿加曲班的劑量，另外也無需根據(jù)年齡和性別來調(diào)整劑量。

目前臨床對進(jìn)口阿加曲班和比伐盧定的應(yīng)用較少，國產(chǎn)阿加曲班和比伐盧定上市后僅有一些初步的臨床應(yīng)用研究[10-11]，暫無兩種制劑的比較研究。本研究以高出血風(fēng)險急診PCI患者為研究對象，比較國產(chǎn)阿加曲班和比伐盧定的抗凝效果和出血風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，兩組患者PCI術(shù)前和停藥后2 h ACT間無差異；比盧伐定組患者給藥后5 min、手術(shù)結(jié)束、停藥后30 min、停藥后1 h均高于阿加曲班組；且給藥后5 min阿加曲班組均值A(chǔ)CT為302.87 s、比伐盧定組為402.68 s，手術(shù)結(jié)束時阿加曲班組ACT為300.59 s、比伐盧定組為399.61 s，表明兩種制劑均可快速達(dá)到PCI的有效抗凝范圍(ACT>225 s)，并可將患者PCI術(shù)中的ACT維持在有效抗凝范圍內(nèi)。兩組患者PCI成功率間無明顯差異，PCI術(shù)后24 h，阿加曲班組輕度出血發(fā)生率低于比伐盧定組，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件；PCI術(shù)后30 d，阿加曲班組輕度出血發(fā)生率低于比伐盧定組，兩組患者嚴(yán)重出血事件間無差異；表明國產(chǎn)阿加曲班的整體出血情況優(yōu)于國產(chǎn)比伐盧定，考慮原因為阿加曲班t1/2短，PCI術(shù)后停藥后1 h ACT即可降至參考范圍，減少術(shù)后出血的可能。因此，國產(chǎn)阿加曲班和比伐盧定均可應(yīng)用于急診直接行PCI的急性心肌梗死患者的抗凝治療，但阿加曲班t1/2更短，且由肝臟代謝，無腎毒性和免疫原性，適用于各種需進(jìn)行短期高強(qiáng)度抗凝治療的患者，尤其是對于高出血風(fēng)險及發(fā)生出血事件患者，停藥后凝血功能恢復(fù)更快。

綜上所述，國產(chǎn)阿加曲班與比伐盧定均可應(yīng)用于急診直接行PCI的急性心肌梗死患者的抗凝治療，但國產(chǎn)阿加曲班的出血風(fēng)險更小，更適于高出血風(fēng)險患者。

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(本文編輯：毛亞敏)

Comparative Study for Clinical Effect and Safety on High-risk Hemorrhage Acute Myocardial Infarction Patients Undergoing Emergency PCI between Domestic Argatroban and Domestic Bivalirudin

DAIMin，LUOCai-dong,LIUYun-bing，etal.HeartCenterofMianyangCentralHospital，Mianyang621000，China

Objective To compare the clinical effect and safety on high-risk hemorrhage acute myocardial infarction patients undergoing emergency PCI between domestic argatroban and domestic bivalirudin.Methods From January 2014 to January 2015，a total of 158 patients with acute myocardial infarction hospitalized in Mianyang Central Hospital，Deyang People′s Hospital，Guangyuan Central Hospital，the Third Hospital of Mianyang and the Traditional Chinese Medicine Hospital of Mianyang were selected，and they were divided into A group and B group according to random number table，each of 79 cases.Patients of both groups received direct chewing of clopidogrel and aspirin before PCI，long-time aspirin treatment after PCI，and clopidogrel need to take 30 days at least；patients of A group received domestic argatroban during PCI，while patients of B group received domestic bivalirudin during PCI.Activated clotting time was compared between the two groups before PCI，5 minutes after taking relevant drugs，at the end of PCI，30 minutes，1 hour and 2 hours after drug discontinuance，respectively；PCI successful rate and the incidence of hemorrhage within 24 hours and 30 days after PCI were compared，too.Results A total of 147 patients successfully completed this study，including 73 cases in A group(6 cases dropped out caused by poor compliance)and 74 cases in B group(5 cases lose to follow-up).No statistically significant differences of activated clotting time was found between the two groups before PCI or 2 hours after drug discontinuance(P>0.05)；while activated clotting time of A group was statistically significantly lower than that of A group 5 minutes after taking relevant drugs，at the end of PCI，30 minutes and 1 hour after drug discontinuance，respectively(P<0.05).The PCI successful rate of A group was 93.2%(68/73)，that of B group was 91.9%(68/74)，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).Within 24 hours after PCI，the incidence of mild hemorrhage of A group was statistically significantly lower than that of B group(P<0.05)；no one of both groups occurred any severe hemorrhage(P>0.05).Within 30 days after PCI，the incidence of mild hemorrhage of A group was statistically significantly lower than that of B group(P<0.05)，while no statistically significant differences of incidence of severe hemorrhage was found between the two groups(P>0.05).Conclusion The clinical effect and safety of domestic argatroban is better than that of domestic bivalirudin in treating high-risk hemorrhage acute myocardial infarction patients undergoing emergency PCI.

Myocardial infarction；Argatroban；Bivalirudin；Percutaneous coronary intervention；Comparative effectiveness research

621000 四川省綿陽市中心醫(yī)院心臟中心

羅彩東，621000 四川省綿陽市中心醫(yī)院心臟中心；E-mail：luocaidong19681121@126.com

R 542.22

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.10.004

2015-07-18；

2015-10-11)