治療藥物濃度監(jiān)測(cè)下萬(wàn)古霉素治療血流感染6例

張慧芳， 湯 榮， 舒 文， 王瑞蘭， 梁曉宇， 楊 洋， 吳菊芳， 張 菁

·論著·

治療藥物濃度監(jiān)測(cè)下萬(wàn)古霉素治療血流感染6例

張慧芳1， 湯 榮*， 舒 文*， 王瑞蘭1， 梁曉宇2， 楊 洋2， 吳菊芳2， 張 菁2

目的探討增大萬(wàn)古霉素劑量治療血流感染的可行性。方法入選2013年7月1日—12月31日革蘭陽(yáng)性菌血流感染并使用萬(wàn)古霉素治療的成人患者，檢測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度并根據(jù)患者的治療反應(yīng)及血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，調(diào)整萬(wàn)古霉素給藥方案，同時(shí)記錄患者的臨床相關(guān)資料，分析治療藥物濃度監(jiān)測(cè)下增大萬(wàn)古霉素劑量，治療甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）血流感染患者的有效性及安全性。結(jié)果本研究中血流感染病原菌均為 MRCNS，除1株人葡萄球菌的萬(wàn)古霉素MIC值為1 mg/L，其余菌株的萬(wàn)古霉素MIC值均為2 mg/L。常規(guī)劑量（2 g/d，或1.5 g/d）萬(wàn)古霉素的谷濃度平均值為（3.84±1.42）mg/L，高劑量（3 g/d）萬(wàn)古霉素谷濃度平均值為（9.13±4.88）mg/L。常規(guī)劑量時(shí)平均萬(wàn)古霉素曲線下面積（AUC）與MIC濃度比值（AUC/MIC）為152±39，高劑量用藥時(shí)平均AUC/MIC為197±44。6例患者中有1例出現(xiàn)了腎功能損害。6例患者在使用萬(wàn)古霉素后3例臨床和細(xì)菌學(xué)治愈，3例無(wú)效。結(jié)論萬(wàn)古霉素治療腎功能正常的 MRCNS血流感染患者時(shí)，建議在治療藥物濃度監(jiān)測(cè)下調(diào)整患者個(gè)體化的給藥方案，以達(dá)到目標(biāo)治療濃度。

治療藥物濃度監(jiān)測(cè)； 血流感染； 萬(wàn)古霉素； 最低抑菌濃度； 腎毒性

萬(wàn)古霉素是20世紀(jì)50年代從Streptomyces orientalis中分離獲得的糖肽類抗生素，主要用于甲氧西林耐藥葡萄球菌屬、腸球菌屬等革蘭陽(yáng)性菌所致嚴(yán)重感染的治療，具有一定耳、腎毒性。近年來(lái)，隨著甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（金葡菌）（MRSA）檢出率的上升，萬(wàn)古霉素也被廣泛使用，隨之也帶來(lái)了一系列萬(wàn)古霉素耐藥性問(wèn)題。至2012 年9月，全球已發(fā)現(xiàn)有33株萬(wàn)古霉素耐藥的金葡菌［1］。2005年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）和美國(guó)感染病協(xié)會(huì)（IDSA）已提出將萬(wàn)古霉素的治療目標(biāo)血谷濃度調(diào)整為15～20 mg/L［2］。2010年美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)（ASHP）、IDSA和美國(guó)感染?？扑帋焻f(xié)會(huì)（SIDP）的聯(lián)合專家共同制定的《萬(wàn)古霉素治療成人金葡菌感染的治療監(jiān)測(cè)實(shí)踐指南》中也提出，為避免金葡菌發(fā)生耐藥，萬(wàn)古霉素的治療谷濃度應(yīng)維持在10 mg/L以上，對(duì)于最低抑菌濃度（MIC）為1 mg/L的金葡菌，最低谷濃度需達(dá)到15 mg/L才能實(shí)現(xiàn)曲線下面積（AUC）與MIC比值（AUC/MIC）為400的目標(biāo)［3］。2011年IDSA臨床操作指南中也有同樣的推薦［4］。但是近期研究發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素谷濃度≥15 mg/L［5-6］、日劑量過(guò)高（≥4g）［7］以及治療時(shí)間長(zhǎng)（≥14 d）［6］均為萬(wàn)古霉素腎毒性的相關(guān)危險(xiǎn)因素。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)6例較高劑量（3 g/d）萬(wàn)古霉素治療葡萄球菌血流感染患者的血藥濃度及相關(guān)臨床、實(shí)驗(yàn)室和微生物檢測(cè)指標(biāo)，以探討增高萬(wàn)古霉素劑量治療葡萄球菌血流感染患者的有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1 資料

1.1.1 病例選擇 本研究是一項(xiàng)開(kāi)放性、觀察性研究，入選了2013年7月1日—12月31日符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者；①非粒細(xì)胞缺乏且腎功能正常的革蘭陽(yáng)性菌血流感染；②至少有1次萬(wàn)古霉素血藥濃度檢測(cè)記錄者。所有入組患者均簽署知情同意書(shū)。根據(jù)患者的治療效果及萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整萬(wàn)古霉素的劑量。病例排除標(biāo)準(zhǔn)；①妊娠或哺乳婦女；②合用替考拉寧或利奈唑胺的患者；③合用氨基糖苷類抗生素的患者；④缺乏感染的臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)指標(biāo)，不能進(jìn)行療效和安全性評(píng)價(jià)者。

1.1.2 資料收集 詳細(xì)記錄患者的基本資料（性別、年齡、體重、血肌酐、基礎(chǔ)疾病及是否含有醫(yī)療植入物等），血培養(yǎng)的病原菌，萬(wàn)古霉素對(duì)該菌的MIC，是否合并其他部位感染，合并使用的抗感染藥物和腎毒性藥物，萬(wàn)古霉素的給藥劑量和給藥方式，以及萬(wàn)古霉素的血藥濃度等。同時(shí)記錄萬(wàn)古霉素用藥前（1周內(nèi)）、用藥中及用藥后（1周內(nèi)）的相關(guān)指標(biāo)，包括血常規(guī)、腎功能及每日最高體溫。其中用藥時(shí)間超過(guò)1周的患者，用藥過(guò)程中每周至少?gòu)?fù)查1次血常規(guī)及腎功能。

1.2 方法

1.2.1 萬(wàn)古霉素給藥方案 所有患者均為靜脈滴注給藥。萬(wàn)古霉素起始劑量不超過(guò)2 g/d者分2～3次給藥，每次給藥間隔8～12 h。根據(jù)血藥濃度結(jié)果和患者的臨床療效增大萬(wàn)古霉素劑量至3 g/d時(shí)分3次給藥，每次給藥間隔8 h。劑量為500 mg時(shí)給藥時(shí)間30 min，劑量為1 g時(shí)給藥時(shí)間控制在1～1.5 h。總療程不小于5 d。

1.2.2 萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)采樣及測(cè)定方法

在萬(wàn)古霉素血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（3～4個(gè)維持劑量）后，于給藥前30 min抽血檢測(cè)谷濃度，于同一劑萬(wàn)古霉素給藥結(jié)束后30 min抽血檢測(cè)峰濃度，采用雅培公司的Axsym檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度。對(duì)于血藥濃度未在治療范圍內(nèi)者，予調(diào)整劑量，并在其后的第3劑萬(wàn)古霉素用藥后復(fù)測(cè)血藥濃度，復(fù)測(cè)時(shí)僅需檢測(cè)血藥谷濃度，方法如上所述。

1.2.3 細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏檢測(cè)儀器 細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素的藥敏測(cè)定送至上海華山醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，采用瓊脂對(duì)倍稀釋法測(cè)定抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的 MIC，按2013年CLSI標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果。

1.2.4 療效及安全性判斷 血流感染指來(lái)自一份或多份血標(biāo)本中分離出病原微生物，并具有全身感染相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、畏寒、低血壓等［8］。本研究入選的患者均為雙側(cè)血培養(yǎng)凝固酶陰性葡萄球菌（CNS），且有全身感染的相關(guān)臨床表現(xiàn)。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)為治愈、無(wú)效。治愈，指萬(wàn)古霉素治療結(jié)束后患者能達(dá)到病原菌清除、臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常；無(wú)效，指治療結(jié)束后患者未能達(dá)到病原菌清除和（或）臨床未能恢復(fù)正常。微生物療效按清除和未清除進(jìn)行評(píng)估。萬(wàn)古霉素相關(guān)腎毒性指應(yīng)用萬(wàn)古霉素后，血肌酐值升高≥45μmol/L或較用藥前基線升高≥50%［3］。

1.2.5 數(shù)據(jù)處理 根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算患者肌酐清除率（CLcr），CLcr=［（140-年齡）×體重（kg）］/［血肌酐（μmol/L）×0.818］，女性患者再將計(jì)算的結(jié)果乘以0.85。根據(jù)AUC=24 h萬(wàn)古霉素用量（mg）/［（CLcr×0.79+15.4）×0.06］計(jì)算萬(wàn)古霉素24 h AUC［9］。根據(jù)血藥濃度檢測(cè)前后2 d內(nèi)的血肌酐值，按AUC公式結(jié)合萬(wàn)古霉素MIC值計(jì)算AUC/MIC。應(yīng)用CORREL函數(shù)計(jì)算AUC/ MIC間的相關(guān)系數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

共收集到6例患者，該6例患者入住ICU時(shí)間均大于14 d，且深靜脈導(dǎo)管留置時(shí)間均大于3 d，其中1例患者同時(shí)還留有肋骨和骨盆內(nèi)固定支架。本研究中血流感染病原菌均為甲氧西林耐藥CNS （MRCNS），除1株人葡萄球菌的萬(wàn)古霉素MIC值為1 mg/L，其余菌株的萬(wàn)古霉素MIC值均為2 mg/L。該6例患者的基本資料見(jiàn)表1。

2.2 萬(wàn)古霉素劑量和血藥濃度

本研究的6例患者中有5例患者萬(wàn)古霉素起始劑量采用常規(guī)劑量，后因臨床療效不佳及血藥濃度偏低而增大劑量。常規(guī)劑量（1 g，每12小時(shí)給藥，或0.5 g，每8小時(shí)給藥）的萬(wàn)古霉素谷濃度范圍為（2.07～5.69）mg/L，高劑量萬(wàn)古霉素谷濃度范圍為（4.22～18.23）mg/L。按照公式計(jì)算得；常規(guī)劑量時(shí)萬(wàn)古霉素AUC/MIC為98～197，高劑量用藥時(shí)AUC/MIC為122～265。根據(jù)CRRREL函數(shù)計(jì)算AUC/MIC和谷濃度間相關(guān)系數(shù)r=0.36，即萬(wàn)古霉素AUC/MIC和谷濃度間未見(jiàn)明顯相關(guān)性?；颊叩挠盟巹┝亢脱帩舛鹊年P(guān)系見(jiàn)表2。

表1 患者基本信息Table1 Clinical data of patients

表2 萬(wàn)古霉素劑量和血藥濃度及AUC/MIC關(guān)系Table2 Vancomycin dose and serum concentration in relation to AUC/MIC ratio

2.3 療效及安全性評(píng)估

3 例患者經(jīng)治療后體溫和白細(xì)胞恢復(fù)正常，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，評(píng)價(jià)為萬(wàn)古霉素治療有效。1例患者治療后由于腦外傷原發(fā)疾病加重自動(dòng)出院，未能復(fù)查血培養(yǎng)結(jié)果，但離院時(shí)仍有發(fā)熱，外周血白細(xì)胞升高。1例患者治療后仍有發(fā)熱，且手術(shù)內(nèi)固定切口培養(yǎng)出金葡菌。1例患者雖然體溫降至正常，微生物清除，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍高，癥狀未緩解。此3例判定為萬(wàn)古霉素治療失敗。6例患者中1例肝移植術(shù)后患者由于療程長(zhǎng)（總用藥時(shí)間48 d，高劑量用藥時(shí)間23 d），以及合并使用其他腎毒性藥物（呋塞米、他克莫司等），在治療第45天時(shí)出現(xiàn)血肌酐增高≥45μmol/L，且較用藥前基線升高≥50%，停藥后3 d患者血肌酐未見(jiàn)下降而自動(dòng)出院。雖然該患者同時(shí)合并使用了其他腎毒性藥物，但均為間歇合并用藥，且該患者血肌酐及尿素氮水平隨萬(wàn)古霉素用藥時(shí)間和劑量的調(diào)整逐漸升高，考慮腎損傷與萬(wàn)古霉素用藥有關(guān)，故評(píng)定為萬(wàn)古霉素相關(guān)性腎功能損害。萬(wàn)古霉素的有效性及安全性評(píng)價(jià)見(jiàn)表3。

表3 療效和腎毒性評(píng)估Table3 Patient outcome and nephrotoxicity following vancomycin treatment

3 討論

CNS是皮膚、口腔及腸道的正常定植菌群之一，曾被作為臨床樣本中的污染菌。20世紀(jì)80年代后，醫(yī)院感染日漸增多，病原學(xué)方面最顯著的變化是多重耐藥菌株的出現(xiàn)。CNS成為重要的病原菌，當(dāng)機(jī)體免疫功能低下或進(jìn)入非正常寄居部位時(shí)，可引起多種感染。自1880年臨床檢出第1株CNS來(lái)，目前鑒定出CNS已超過(guò)了40種［10］。CNS從共生菌到病原菌的轉(zhuǎn)變與日漸增多的醫(yī)療器材植入有著密切的關(guān)系；CNS通過(guò)黏附在植入物表面并形成頑固的生物膜而致病［11］，而處于生物膜階段的細(xì)菌由于表型變化（細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多，代謝、增殖減慢及多菌定植等），使之對(duì)抗菌藥物的耐藥性增加數(shù)倍，并最終導(dǎo)致治療失敗［12］。

本組6例血流感染患者病原菌均為MRCNS。常規(guī)劑量的萬(wàn)古霉素治療后患者臨床表現(xiàn)未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，檢測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度后發(fā)現(xiàn)患者谷濃度值均偏低，平均僅為（3.84±1.42）mg/L。結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及萬(wàn)古霉素的血藥濃度檢測(cè)結(jié)果，將萬(wàn)古霉素的用量調(diào)整為54 mg·kg-1·d-1（1 g，每8小時(shí)1次給藥），調(diào)整劑量后萬(wàn)古霉素的平均谷濃度為（9.56±4.97）mg/L，但仍有3例患者治療失敗。在尋找治療失敗的原因時(shí)發(fā)現(xiàn)，除1株人葡萄球菌的萬(wàn)古霉素MIC值為1 mg/L外，其余菌株的萬(wàn)古霉素MIC值均為2 mg/L。研究顯示萬(wàn)古霉素對(duì)金葡菌的治療成功率與其MIC值顯著相關(guān)［13-14］。這可能是因?yàn)楦進(jìn)IC組中異質(zhì)性萬(wàn)古霉素中介金葡菌（h VISA）菌株的比例高，而h VISA是萬(wàn)古霉素治療失敗的獨(dú)立相關(guān)因素［15］。2009年中國(guó)14個(gè)城市h VISA的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示h VISA組中MIC值＞1 mg/L的比例顯著高于非h VISA組［16］。更早的研究發(fā)現(xiàn)，CNS較金葡菌更易出現(xiàn)h VISA現(xiàn)象［17］，且異質(zhì)性萬(wàn)古霉素中介的CNS多見(jiàn)于萬(wàn)古霉素MIC值為2 mg/L或4 mg/L的菌株［18］。本組中患者治療成功率低可能與萬(wàn)古霉素 MIC值偏高，有異質(zhì)性萬(wàn)古霉素中介CNS潛在危險(xiǎn)有關(guān)（由于技術(shù)局限，我們未能進(jìn)一步做異質(zhì)性檢測(cè)）。此外，本組6例患者體內(nèi)均有醫(yī)療植入物，而且深靜脈留置時(shí)間均大于3 d，1例術(shù)后患者還同時(shí)留有肋骨和骨盆內(nèi)固定支架。由于CNS在體內(nèi)能黏附植入的醫(yī)療器材并形成具有保護(hù)作用的生物膜，并通過(guò)表型變化等使之對(duì)抗生素的耐藥性增加數(shù)倍，故醫(yī)療移植物的使用也是本組患者萬(wàn)古霉素治療成功率低的一個(gè)原因。因此，對(duì)于有醫(yī)療植入物的MRCNS血流感染患者，若萬(wàn)古霉素MIC值已達(dá)2 mg/L，應(yīng)考慮選擇其他抗革蘭陽(yáng)性葡萄球菌的藥物治療，避免延誤治療時(shí)機(jī)。

本組6例患者萬(wàn)古霉素AUC/MIC和谷濃度間未見(jiàn)明顯相關(guān)性（r=0.36），與Gawronski等［19］的研究結(jié)果相仿。萬(wàn)古霉素常規(guī)劑量時(shí)平均AUC/ MIC為152±39，大劑量時(shí)為197±44。比較治療成功和失敗者的平均AUC/MIC發(fā)現(xiàn)；治療成功者平均AUC/MIC為195±48，而失敗者平均AUC/ MIC為161±33。雖然目前還沒(méi)有權(quán)威的機(jī)構(gòu)對(duì)MRCNS血流感染設(shè)定目標(biāo)AUC/MIC值，但可見(jiàn)其遠(yuǎn)低于金葡菌的目標(biāo)值400，且成功者和失敗者間也存在差異，故在不具備檢測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度的情況下，也可通過(guò)計(jì)算患者的AUC/MIC來(lái)預(yù)測(cè)療效，但其具體折點(diǎn)還需更多研究數(shù)據(jù)來(lái)探究。

萬(wàn)古霉素具有一定的腎毒性，盡管常規(guī)劑量（1 g，每12小時(shí)1次給藥）使用時(shí)腎毒性發(fā)生率很低，但是大劑量、長(zhǎng)療程或合并應(yīng)用其他腎毒性藥物時(shí)，腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)則明顯增加，故2011年IDSA推薦萬(wàn)古霉素療程超過(guò)3～5 d的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血藥濃度［3］。有文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)萬(wàn)古霉素谷濃度＞15 mg/L時(shí)腎毒性的發(fā)生率增加3倍［5］。也有研究數(shù)據(jù)表明，萬(wàn)古霉素劑量≥4 g/d顯著增加腎毒性的發(fā)生率［6］，但該研究沒(méi)有評(píng)價(jià)2～4 g/d的萬(wàn)古霉素劑量與腎毒性的關(guān)系。本組6例患者調(diào)整劑量后萬(wàn)古霉素的用量均達(dá)到了3 g/d，僅有1例聯(lián)合使用強(qiáng)利尿劑和他克莫司的長(zhǎng)療程治療（大劑量治療23 d）患者發(fā)生了萬(wàn)古霉素相關(guān)腎毒性。文獻(xiàn)報(bào)道，聯(lián)用腎毒性藥物［20］或萬(wàn)古霉素治療時(shí)間≥14 d［6］均會(huì)增加萬(wàn)古霉素腎毒性發(fā)生率。因此，應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)需謹(jǐn)慎選擇聯(lián)用藥物，且治療時(shí)間不宜超過(guò)14 d。

萬(wàn)古霉素的藥理作用與血藥濃度之間存在一定的相關(guān)性。血藥濃度是藥物作用的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，因此，治療中及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，并根據(jù)患者的具體情況調(diào)整給藥方式和劑量，使血藥濃度維持在安全、有效范圍內(nèi)十分必要。本研究結(jié)果顯示；①常規(guī)劑量（2 g/d）不能達(dá)到≥10 mg/L的谷濃度，略高于常規(guī)劑量（3 g/d）可達(dá)到或接近谷濃度10 mg/L以上；②可達(dá)到或接近谷濃度10 mg/L的3例患者均獲得治愈，未達(dá)到者均失?。虎鄢鲈簳r(shí)仍有腎損害的1例患者谷濃度達(dá)到18.23 mg/L，且聯(lián)用其他腎毒性藥物。因此萬(wàn)古霉素治療腎功能正常的 MRCNS血流感染時(shí)，建議在治療藥物濃度監(jiān)測(cè)下調(diào)整患者個(gè)體化的給藥方案，以達(dá)到目標(biāo)治療濃度。對(duì)MRCNS MIC≥2 mg/L且臨床療效不佳的血流感染患者應(yīng)考慮換用其他抗生素治療。

需要提出的是本研究還存在一些不足。首先，本研究病例樣本量小，不能準(zhǔn)確反映人群情況。其次，本研究入選的患者均為18～65歲的正常體重患者，故對(duì)于65歲以上的老年人和18歲以下的未成年人及肥胖和消瘦患者本研究結(jié)果未必適用。此外，由于萬(wàn)古霉素的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)受腎功能影響，故不推薦對(duì)腎功能異常的患者應(yīng)用超過(guò)常規(guī)劑量的萬(wàn)古霉素。

［1］ Moravvej Z，Estaji F，Askari E，et al.Update on the global number of vancomycin-resistantStaphylococcus aureus（VRSA）strains［J］.Int J Antimicrob Agents，2013，42（4）；370-371.

［2］ American Thoracic Society；Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospitalacquired，ventilator-associated，and healthcare-associated pneumonia［J］.Amer JRespir Crit Care Med，2005，171（4）；388-416.

［3］ Martin JH，Norris R，Barras M，et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients；a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists，the Infectious Diseases Society of America，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists［J］.Clin Biochem Rev，2010，31（1）；21-24.

［4］ Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistantStaphylococcus aureusinfections in adults and children［J］.Clin Infect Dis，2011，52（3）；285-292.

［5］ Bosso JA，Nappi J，Rudisill C，et al.Relationship between vancomycin trough concentrations and nephrotoxicity；a prospective multicenter trial［J］.Antimicrob Agents Chemother，2011，55（12）；5475-5479.

［6］ Jeffres MN，Isakow W，Doherty JA，et al.A retrospective analysis of possible renal toxicity associated with vancomycin in patients with health care-associated methicillin-resistantStaphylococcus aureuspneumonia［J］.Clin Therap，2007，29（6）；1107-1115.

［7］ Lodise TP，Lomaestro B，Graves J，et al.Larger vancomycin doses（at least four grams per day）are associated with an increased incidence of nephrotoxicity［J］.Antimicrob Agents Chemother，2008，52（4）；1330-1336.

［8］ 黃仲義，肖永紅，張菁.萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，30（8）；561-573.

［9］ Holmes NE，Turnidge JD，Munckhof WJ，et al.Vancomycin AUC/MIC ratio and 30-day mortality in patients withStaphylococcus aureusbacteremia［J］.Antimicrob Agents Chemother，2013，57（4）；1654-1663.

［10］ Rogers KL，F(xiàn)ey PD，Rupp ME.Coagulase-negative staphylococcal infections［J］.Infect Dis Clin North Amer，2009，23（1）；73-98.

［11］ Mack D，Rohde H，Harris LG，et al.Biofilm formation in medical device-related infection［J］.Int J Artifi Organs，2006，29（4）；343-359.

［12］ Girard LP，Ceri H，Gibb AP，et al.MIC versus MBEC to determine the antibiotic sensitivity ofStaphylococcus aureusin peritoneal dialysis peritonitis［J］.Perit Dial Int，2010，30 （6）；652-656.

［13］ Sakoulas G，Moise-Broder PA，Schentag J，et al.Relationship of MIC and bactericidal activity to efficacy of vancomycin for treatment of methicillin-resistantStaphylococcus aureusbacteremia［J］.J Clin Microbiol，2004，42（6）；2398-2402.

［14］ Mavros MN，Tansarli GS，Vardakas KZ，et al.Impact of vancomycin minimum inhibitory concentration on clinical outcomes of patients with vancomycin-susceptibleStaphylococcus aureusinfections；a meta-analysis and metaregression［J］.Int J Antimicrob Agents，2012，40（6）；496-509.

［15］ Casapao AM，Leonard SN，Davis SL，et al.Clinical outcomes in patients with heterogeneous vancomycin-intermediateStaphylococcus aureush VISA bloodstream infection［J］.Antimicrob Agents Chemother，2013，57（9）；4252-4259.

［16］ Sun W，Chen H，Liu Y，et al.Prevalence and characterization of heterogeneous vancomycin-intermediateStaphylococcus aureusisolates from 14 citiesin China［J］.Antimicrob Agents Chemother，2009，53（9）；3642-3649.

［17］ Park YJ，Jun Park J，Lee SO，et al.Low-level resistance to glycopeptides amongstStaphylococcusspecies；surveillance in a university hospital and evaluation of a vancomycin screening agar［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2001，41（3）；155-159.

［18］ van den Braak N，van Belkum A，te Witt R，et al.Glycopeptide resistance amongstStaphylococusspp［J］.J Antimicrob Chemother，1998，42（5）；673-675.

［19］ Gawronski KM，Goff DA，Brown J，et al.A Stewardship program's retrospective evaluation of vancomycin AUC24/ MIC and time to microbiological clearance in patients with methicillin-resistantStaphylococcus aureusbacteremia and osteomyelitis［J］.Clin Ther，2013，35（6）；772-779.

［20］ Hidayat LK，Hsu DI，Quist R，et al.High-dose vancomycin therapy for methicillin-resistantStaphylococcus aureusinfections；efficacy and toxicity［J］.Arch Intern Med，2006，166（19）；2138-2144.

Report of 6 cases of vancomycin-treated blood stream infection under therapeutic drug monitoring

ZHANG Huifang，TANG Rong，SHU Wen，WANG Ruilan，LIANG Xiaoyu，YANG Yang，WU Jufang，ZHANG Jing.（Department of Critical Care，F(xiàn)irst People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 201620，China）

；ObjectiveThis report aims to explore the outcome of blood stream infection following high dose vancomycin treatment under therapeutic drug monitoring.MethodsThis is an observational research.The patients satisfying the following criteria were included from July 1，2013 to December 31，2013；18-65 years of age；non-neutropenic with normal renal function；confirmed blood stream infection due to gram-positive bacteria；at least one observation of serum vancomycin concentration.Vancomycin dose was adjusted according to patient's clinical response and serum vancomycin concentration.ResultsAll the pathogens isolated from blood stream were meticillin-resistant coagulase-negativeStaphylococcus（MRCNS）.The minimum inhibitory concentration（MIC）of vancomycin was 2 mg/L，except one strain ofStaphylococcus hominis（1 mg/L）.The mean serum concentration of vancomycin was 3.84±1.42 mg/L following standard therapy（1 g，q12h or 0.5 g，q8h），and 9.13±4.88 mg/L following high dose therapy.The mean ratio of area under curve and minimum inhibitory concentration（AUC/MIC）was 152±39.The ratio was 197±44 with high dose therapy.One case of nephrotoxicity was reported due to longer duration of treatment（total 48 d，and 23 d with high dose therapy）.Renal dysfunction was observed in one of the six patients.Three（50%，3/6）patients were clinically and bacteriologically cured after vancomycin treatment.ConclusionsWhen vancomycin is used to treat patients with blood stream infection，the dose should be adjusted according to therapeutic drug monitoring for individualized therapy and the best target therapy concentration.

； therapeutic drug monitoring； blood stream infection； vancomycin； minimum inhibitory concentration； nephrotoxicity

R978

A

1009-7708（2015）02-0149-06

2014-04-28

2014-08-22

2010年度國(guó)家重點(diǎn)專科衛(wèi)生部抗生素臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目。

1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院危重病科，上海201620；*檢驗(yàn)科。2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所。

張慧芳（1989—），女，在讀碩士研究生，主要從事危重病患者血藥濃度監(jiān)測(cè)。

王瑞蘭，E-mail；wangyusun?hotmail.com。