軍隊(duì)醫(yī)院1175例抗感染藥物嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告分析

朱 曼，凡 超,2，郭代紅，趙粟裕,2，馬 亮，陳 超，徐元杰，趙鵬芝，趙 靚（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 4033）

·不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)·

軍隊(duì)醫(yī)院1175例抗感染藥物嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告分析

朱 曼1，凡 超1,2，郭代紅1，趙粟裕1,2，馬 亮1，陳 超1，徐元杰1，趙鵬芝1，趙 靚（11.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

目的：了解抗感染藥物嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）的發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床用藥提供參考。方法：回顧性收集2009 – 2013年軍隊(duì)ADR監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)中抗感染藥物嚴(yán)重ADR/ADE 1175例，對(duì)患者性別、年齡、藥品種類(lèi)、給藥途徑、劑型、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行描述性分析。結(jié)果：1175例患者中，男女比例為1.58 : 1，平均年齡（49.62 ± 24.57）歲，給藥途徑以靜脈滴注為主，藥物類(lèi)別中喹諾酮類(lèi)195例（16.60%）、頭孢菌素類(lèi)184例（15.66%）、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑159例（13.53%）位居前3位。涉及124個(gè)單品種，位居前3位的分別為左氧氟沙星73例（6.21%），莫西沙星64例（5.45%），利奈唑胺59例（5.02%）。1175例ADR/ADE中最多見(jiàn)為全身性損害286例次（19.13%），其次為肝膽系統(tǒng)損害203例次（13.58%），皮膚及其附件損害186例次（12.44%）位居第3位；嚴(yán)重ADR表現(xiàn)中位居前3位的分別是肝功能異常162例次（10.84%）、過(guò)敏性休克137例次（9.16%）和血小板減少97例次（6.49%）。結(jié)論：抗感染藥物所致的嚴(yán)重ADR/ADE涉及多個(gè)藥物類(lèi)別、品種，累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，應(yīng)用時(shí)除關(guān)注抗感染療效外，還應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝腎、血液系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)，以及時(shí)處置用藥安全問(wèn)題。

抗感染藥物；嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)；藥品不良事件

抗感染藥物作為臨床重要治療藥物之一，隨著應(yīng)用范圍和數(shù)量的擴(kuò)大，在發(fā)揮抗感染療效的同時(shí)，由此引發(fā)的藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）也逐漸增多，其中嚴(yán)重ADR/ADE通常會(huì)導(dǎo)致患者住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)、永久性器官損傷、殘疾甚至死亡等，影響了患者的用藥安全[1]。ADR報(bào)告是ADR分析評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，其中嚴(yán)重報(bào)告的數(shù)量和比例是影響ADR報(bào)告系統(tǒng)敏感度的重要指標(biāo)之一，熟悉并掌握抗感染藥物嚴(yán)重ADR/ADE，對(duì)抗感染治療有著重要意義。本文回顧性分析解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心2009 – 2013年抗感染藥物嚴(yán)重ADR/ADE，總結(jié)其發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，以期發(fā)揮ADR監(jiān)測(cè)預(yù)警作用。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

基于軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADR監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)，調(diào)取2009 – 2013年解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心可疑藥物類(lèi)別為抗感染藥物的ADR/ADE 22 605例，從中篩選出嚴(yán)重的報(bào)告類(lèi)型且按照ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]，評(píng)價(jià)為“肯定”、“很可能”和“可能”的有效報(bào)告1175例。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)整

運(yùn)用Excel軟件對(duì)涉及嚴(yán)重ADR/ADE的患者年齡、性別、引起嚴(yán)重ADR/ADE的藥品種類(lèi)、藥品劑型、給藥途徑、累及系統(tǒng)/器官損害以及嚴(yán)重ADR/ADE的報(bào)告人職業(yè)分布、報(bào)告類(lèi)型、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總和分析。ADR名稱按照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》[3]進(jìn)行整理，并對(duì)其累及的系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類(lèi)，對(duì)同一報(bào)告累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，涉及多個(gè)臨床表現(xiàn)的分別計(jì)算頻次。按照《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》[4]和《新編藥物學(xué)》[5]對(duì)抗感染藥物類(lèi)別進(jìn)行分類(lèi)，同一藥品不同劑型不同廠家的計(jì)為1個(gè)品種。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ADR/ADE報(bào)告的基本情況

1175例抗感染藥物嚴(yán)重ADR/ADE占同期抗感染藥物ADR/ADE總報(bào)告數(shù)的5.20%，其中新的嚴(yán)重的64例。1175例嚴(yán)重ADR/ADE中肯定15例（1.28%）；很可能554例（47.15%）；可能606例（51.57%）。報(bào)告人職業(yè)分布主體為醫(yī)生和藥師，分別為694例（59.06%）和306例（26.04%），護(hù)士168例（14.30%），其他報(bào)告人7例（0.60%）。

2.2 患者的性別和年齡分布

男性患者719例（61.19%），女性患者456例（38.81%），男女比例為1.58 : 1。平均年齡（49.62±24.57）歲，最小為新生兒，最大100歲，不同年齡段和性別組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 25.96，P ＜ 0.001），詳見(jiàn)表1。

表1 患者的年齡和性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients

2.3 給藥途徑及藥品劑型

1175例嚴(yán)重ADR/ADE涉及10種給藥途徑，其中靜脈滴注922例（78.47%）、口服213例（18.13%）、靜脈注射24例（2.04%），其他途徑16例（1.36%）。涉及11種藥品劑型，依次為：注射劑774例（65.87%）、粉針劑183例（15.57%）、片劑142例（12.09%）、膠囊劑62例（5.28%），其他劑型僅14例（1.19%）。

2.4 抗感染藥物藥品類(lèi)別和品種

1175例嚴(yán)重ADR/ADE涉及21個(gè)類(lèi)別，124個(gè)品種，詳見(jiàn)表2。喹諾酮類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑位居前3位，分別為195例（16.60%）、184例（15.66%）和159例（13.53%）。位居前10位的單品種為左氧氟沙星73例（6.21%），莫西沙星64例（5.45%），利奈唑胺59例（5.02%），頭孢哌酮舒巴坦45例（3.83%），克林霉素37例（3.15%），哌拉西林他唑巴坦36例（3.06%），萬(wàn)古霉素35例（2.98%），亞胺培南西司他丁34例（2.89%），阿奇霉素28例（2.38%），頭孢曲松27例（2.30%）。

2.5 累及的系統(tǒng)/器官及不良反應(yīng)表現(xiàn)

1175例嚴(yán)重ADR/ADE累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，共1495例次，詳見(jiàn)表3。全身性損害最多見(jiàn)286例次（19.13%），主要表現(xiàn)包括過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、暈厥等；其次為肝膽系統(tǒng)損害203例次（13.58%），主要表現(xiàn)為肝功能異常、ALT升高、膽紅素血癥、黃疸等；皮膚及其附件損害186例次（12.44%）位居第3位，主要表現(xiàn)有皮疹、瘙癢、水皰疹、多形性紅斑、剝脫性皮炎等。排序前10位的嚴(yán)重ADR/ADE和相應(yīng)項(xiàng)下排序前5位的單品種詳見(jiàn)表4。

表2 1175例嚴(yán)重ADR/ADE的藥物類(lèi)別及品種分布Tab 2 The category and drug distribution of 1175 serious ADR/ADE

表3 嚴(yán)重ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官分布Tab 3 The distribution of systems and organs involved in serious ADR/ADE

表4 排序前10位ADR名稱與涉及的前5位抗感染藥物Tab 4 The top 10 ADR/ADE and top 5 anti-infective drugs in terms of occurrence frequency

2.6 轉(zhuǎn)歸和死亡病例

1175例嚴(yán)重ADR/ADE中治愈544例（46.29%）；好轉(zhuǎn)506例（43.06%）；持續(xù)111例（9.45%）；留下后遺癥7例（0.60%）；死亡7例（0.60%）。7例死亡報(bào)告中過(guò)敏性休克5例（青霉素G、哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南），剝脫性皮炎（利福平）和肝功能異常（莫西沙星）各1例。

3 討論

3.1 報(bào)告人職業(yè)及患者基本情況

1175例嚴(yán)重ADR/ADE中，報(bào)告人以醫(yī)生和藥師為主，護(hù)士次之，推測(cè)與醫(yī)生是直接接觸患者并給予診療者有關(guān)，而藥師尤其是臨床藥師，通過(guò)開(kāi)展專(zhuān)科臨床藥學(xué)服務(wù)、處方審核、合理用藥咨詢、用藥教育等，可及時(shí)識(shí)別和發(fā)現(xiàn)潛在的用藥安全問(wèn)題，在患者安全、合理用藥方面發(fā)揮著不可忽視的作用。

1175例嚴(yán)重ADR/ADE中男性多于女性，涉及多個(gè)年齡段，其中60歲以上的占36.68%，提示隨著人口老齡化趨勢(shì)，開(kāi)展針對(duì)老年患者的ADR監(jiān)測(cè)將成為ADR工作的重點(diǎn)。此外，老年患者臟器功能衰退，容易導(dǎo)致藥物蓄積，且合并多種疾病需要聯(lián)合、長(zhǎng)期用藥，為發(fā)生ADR/ADE的易感因素[6]，用藥中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年患者的用藥監(jiān)護(hù)，減少嚴(yán)重ADR/ADE的發(fā)生。

3.2 給藥途徑及給藥劑型

引起嚴(yán)重ADR/ADE的藥品劑型以注射劑和粉針劑為主，占81.44%，給藥途徑以靜脈滴注為主，占78.47%，提示從患者安全用藥的角度出發(fā)，口服、肌內(nèi)注射用藥能治愈的盡量不要靜脈用藥[7]?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出：對(duì)于輕、中度感染的大多數(shù)患者，應(yīng)予口服治療，選取口服吸收良好的抗菌藥物品種，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥；接受注射用藥的感染患者經(jīng)初始注射治療病情好轉(zhuǎn)并能口服時(shí)，應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。

3.3 藥物種類(lèi)及累及的系統(tǒng)/器官

1175例嚴(yán)重ADR/ADE中以喹諾酮類(lèi)（16.60%）和頭孢菌素類(lèi)（15.66%）為主，左氧氟沙星和莫西沙星位居前2位，與其他相關(guān)報(bào)道[8]一致，提示與喹諾酮類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)使用率較高有關(guān)。1175例ADR/ ADE累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，以全身性損害最多見(jiàn)，其次為肝膽系統(tǒng)損害和皮膚及其附件損害。由表4可見(jiàn)：肝功能異常位居首位，涉及藥物以利福平、氟康唑、異煙肼及阿奇霉素等為主；過(guò)敏性休克中左氧氟沙星位居首位，其余均為青霉素及頭孢菌素類(lèi)，提示喹諾酮類(lèi)抗菌譜廣，不需皮試，使用方便，但仍存在過(guò)敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能異常中克林霉素、萬(wàn)古霉素等較為常見(jiàn)，此外，血液系統(tǒng)損害也較為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為血小板、白細(xì)胞/粒細(xì)胞減少，提示使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者肝、腎功能以及血常規(guī)的變化。

3.4 轉(zhuǎn)歸情況及死亡病例

1175例嚴(yán)重ADR/ADE治愈和好轉(zhuǎn)的占絕大多數(shù)，僅有部分病例表現(xiàn)為持續(xù)、有后遺癥和死亡，說(shuō)明一旦患者發(fā)生嚴(yán)重ADR，醫(yī)務(wù)人員能及時(shí)處理，使大多數(shù)ADR得到有效控制，但仍有少數(shù)ADR會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p傷甚至死亡，應(yīng)引起足夠重視。7例死亡病例中，5例為過(guò)敏性休克所致，可疑藥物均為β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，提示過(guò)敏性休克作為危及患者生命的嚴(yán)重ADR，在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生多臟器累及癥候群，臨床應(yīng)重視此類(lèi)ADR的防范。2010年版《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》規(guī)定使用青霉素類(lèi)前需進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，青霉素類(lèi)過(guò)敏患者約有10% ～ 30%對(duì)頭孢菌素類(lèi)過(guò)敏[4]，呈現(xiàn)不完全交叉過(guò)敏現(xiàn)象。對(duì)于頭孢菌素類(lèi)皮試問(wèn)題，目前國(guó)家衛(wèi)生部門(mén)并無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，大多數(shù)藥品說(shuō)明書(shū)也缺乏明確的要求，結(jié)合《頭孢類(lèi)抗菌藥物皮膚過(guò)敏試驗(yàn)高端論壇專(zhuān)家共識(shí)》[9]和β-內(nèi)酰胺類(lèi)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)的現(xiàn)狀[10]，建議如藥品說(shuō)明書(shū)明確規(guī)定使用前需做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)則必須做；如說(shuō)明書(shū)未提及，可綜合患者是否為過(guò)敏體質(zhì)、既往藥物過(guò)敏史等因素，決定是否做過(guò)敏試驗(yàn)。

4 小結(jié)

從本文報(bào)告分析看，1175例抗感染藥物的嚴(yán)重ADR/ADE涉及多個(gè)藥物類(lèi)別、品種，ADR表現(xiàn)累及多個(gè)系統(tǒng)/器官損害，提示臨床應(yīng)用抗感染藥物時(shí)，需根據(jù)患者的實(shí)際情況和抗感染藥物的ADR特點(diǎn)，針對(duì)性評(píng)估患者的肝腎功能、血液系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)的指標(biāo)和癥狀體征變化。臨床應(yīng)用抗感染藥物時(shí)，除關(guān)注抗感染療效外，還應(yīng)警惕潛在的藥品安全問(wèn)題，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)，最大程度降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

[1] 方靜，周學(xué)琴.抗感染藥物不良反應(yīng)/事件報(bào)告相關(guān)因素分析及預(yù)防[J].中國(guó)抗生素雜志，2012，37（2）：141-144.

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Analysis on 1175 cases of serious adverse drug reaction and events associated with anti-infective agents from military hospitals

ZHU Man1, FAN Chao1,2, GUO Dai-hong1, ZHAO Su-yu1,2, MA Liang1, CHEN Chao1, XU Yuan-jie1, ZHAO Peng-zhi1, ZHAO Liang1(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. The College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

Objective:To investigate the characteristics of serious adverse drug reaction and events (ADR/ADE) related to anti-infective agents, and provide references for the clinical rational drug use.Methods:A total of 1175 serious ADR/ADE of antiinfective agents were collected from the database of PLA ADR monitoring center from 2009 to 2013. The data in respect of age and gender of patients, categories of suspected anti-infective drugs, route of administration, dosage form, systems and organs involved and clinical manifestations, relevance evaluation and prognosis were analyzed retrospectively.Results:The male to female ratio was 1.58 : 1, the average age of the patients was (49.62 ± 24.57) years, and the main route of administration was intravenous drip. Among suspected drugs, quinolones (195 cases, 16.60%), cephalosporins (184 cases, 15.66%), β-lactamase inhibitor and its compound preparations (159 cases, 13.53%) ranked the top three positions in terms of ADR/ADE frequency. The ADR/ADE were related to 124 kinds of anti-infective agents, levofloxacin related reports were 73 cases (6.21%), followed by moxifloxacin (64 cases, 5.45%) and linezolid (59 cases, 5.02%). The 1175 cases of serious ADR/ADE mainly involved systemic damage (286 cases, 19.13%), followed by hepatobiliary system damage (203 cases, 13.58%) and the skin and its appendages damage (186 cases, 12.44%). Abnormal liver function (162 cases, 10.84%) ranked the first place in appearance of serious ADR/ADE, followed by allergic shock (137 cases, 9.16%) and thrombocytopenia (97 cases, 6.49%).Conclusion:Anti-infective drugs associated serious ADR/ADE involved various categories and multiple systems and organs. Besides the efficacy of anti-infection, we should focus on the function of liver, kidney and hematological system so as to handle safety issues in time.

Anti-infective agents; Serious adverse drug reaction; Adverse drug events

R969.3

A

1672 – 8157(2015)03 – 0163 – 05

2014-11-26

2015-03-12）

2014年全軍后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目：軍隊(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)防控技術(shù)與支撐平臺(tái)的研究（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥事管理及臨床藥學(xué)工作。E-mail：guodh301@163.com

朱曼，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhucindy301@189.cn