瑞舒伐他汀對不同年齡高血壓合并高脂血癥患者內(nèi)皮素和血清炎癥因子水平的影響

薛文鑫，張愛真，許 慧，康萬里，翟穎莉，王春玲，李 靜（.煤炭總醫(yī)院藥學部，北京 0008；．煤炭總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 0008；．煤炭總醫(yī)院檢驗科，北京 0008；．北京市結核病胸部腫瘤研究所流行病學研究室，北京 09；．煤炭總醫(yī)院干部病房，北京 0008）

瑞舒伐他汀對不同年齡高血壓合并高脂血癥患者內(nèi)皮素和血清炎癥因子水平的影響

薛文鑫1，張愛真2，許 慧3，康萬里4，翟穎莉2，王春玲5，李 靜1（1.煤炭總醫(yī)院藥學部，北京 100028；2．煤炭總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100028；3．煤炭總醫(yī)院檢驗科，北京 100028；4．北京市結核病胸部腫瘤研究所流行病學研究室，北京 101149；5．煤炭總醫(yī)院干部病房，北京 100028）

目的：探討瑞舒伐他汀對不同年齡高血壓合并高脂血癥患者內(nèi)皮素和血清炎癥因子水平影響的年齡差異性。方法：采用前瞻性隊列研究，收集2013年1月 – 2014年3月門診高血壓合并高脂血癥患者132例，其中青年組（男性年齡20 ～ 45歲，女性年齡20 ～ 55歲）42例，中年組（男性年齡45 ～ 65歲，女性年齡55 ～ 65歲）49例，老年組（65歲以上）41例。所有患者均給予常規(guī)抗高血壓藥物+瑞舒伐他汀10 mg·d-1，觀察時間為8周。對治療前及治療后8周各年齡組血清高敏C-反應蛋白（hs-CRP）、血漿內(nèi)皮素（ET-1）、白介素-6（IL-6）水平進行統(tǒng)計分析。結果：瑞舒伐他汀治療8周后，患者血脂水平、hs-CRP、IL-6有明顯改善，ET-1水平無明顯差異?？鄢M研究對象治療前數(shù)據(jù)的影響，各年齡組經(jīng)瑞舒伐他汀治療后血脂水平，炎癥因子（hs-CRP、IL-6水平）組間無明顯差異。結論：瑞舒伐他汀對青年、中年、老年各年齡段高血壓合并高脂血癥患者的降脂療效及降低炎癥因子（hs-CRP、IL-6）的作用影響力相當，無年齡差異性。

高脂血癥；瑞舒伐他?。辉鳊g；內(nèi)皮功能；C-反應蛋白

隨著他汀類藥物的廣泛應用，目前認為他汀類藥物帶來的臨床益處還包括改善血管內(nèi)皮功能及穩(wěn)定斑塊等作用。已有研究證實，辛伐他汀和阿托伐他汀能夠降低高血壓患者血管活性物質（如血漿內(nèi)皮素，ET-1）[1-4]和C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及白介素-6（IL-6）[5-7]的水平。Nakaya等[8]發(fā)現(xiàn)普伐他汀對65歲以上老年女性發(fā)生心血管事件風險的降低程度更明顯。本研究擬通過對ET-1、高敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）及IL-6等指標的測定，觀察瑞舒伐他汀對不同年齡高血壓合并高脂血癥患者內(nèi)皮素及炎癥因子水平的影響，探討他汀類藥物改善血管內(nèi)皮功能的年齡差異性，旨為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 對象

選取2013年1月 – 2014年3月門診高血壓合并高脂血癥患者132例，其中青年組（男性年齡20 ～ 45歲，女性年齡20 ～ 55歲）42例，中年組（男性年齡45 ～ 65歲，女性年齡55 ～ 65歲）49例，老年組（65歲以上）41例。所有患者均給予常規(guī)抗高血壓藥物+瑞舒伐他?。?0 mg，qn）。觀察時間為8周。常規(guī)抗高血壓藥物包括β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等。依據(jù)2010年《中國高血壓防治指南》，入選收縮壓140 ～180 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），舒張壓90 ～ 110 mm Hg的患者。根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南》，入選需他汀類藥物治療的高脂血癥患者，同時入選患者需滿足甘油三酯（TG）≤5.63 mmol·L-1。排除家族性高膽固醇血癥，糖尿病，肝、腎功能不全，腫瘤及甲狀腺功能減退等疾病。所有入選者在試驗前2周內(nèi)未用過降脂及對血脂有影響的藥物；入選患者在檢查前后均未服用硝酸酯類藥物；參加者均簽署知情同意書。

1.2 生化指標和血管內(nèi)皮功能的檢測

3組研究對象均空腹12 h后清晨抽靜脈血（取血前禁止飲酒及進食高脂食物），及時分離血清，總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、丙氨酸氨基轉移酶及血清hs-CRP采用BECKMAN COULTER AU2700全自動生化分析儀測定。ET-1、IL-6檢測采用ELISA法（試劑盒購自北京博勝經(jīng)緯科技公司）。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用（ x ± s ）表示，治療前后指標的比較采用配對t檢驗，兩組以上數(shù)據(jù)比較采用協(xié)方差分析，以雙側P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。協(xié)方差分析是將三組治療前數(shù)據(jù)化為相等，以扣除其影響，再比較治療后結果是否相同，即檢驗三組修正均數(shù)間的差別有無統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

3組研究對象性別、體重指數(shù)、血壓均無明顯差異，詳見表1；3組研究對象降壓藥物（包括β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI和ARB等）的構成比無明顯差異（P ＞ 0.05）。

表1 三組研究對象一般臨床資料的比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics in three groups

2.2 治療前后血脂、hs-CRP、ET-1及IL-6水平的比較

瑞舒伐他汀治療后血脂水平有明顯改善，治療后TC、LDL-C、TG明顯降低（P ＜ 0.05），HDL-C值明顯升高（P ＜ 0.05），表明瑞舒伐他汀降脂治療有效。治療后炎癥因子hs-CRP、IL-6水平有明顯降低（P ＜0.05），詳見表2。

2.3 治療后血脂水平的比較

扣除青年、中年、老年三組初始值的影響，三組修正均數(shù)差別無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05），說明各年齡組通過治療后，TC、LDL-C、TG及HDL-C水平的平均增加/減少量相當，詳見表3。

2.4 治療后hs-CRP、ET-1、IL-6水平的比較

扣除三組初始值的影響后，三組修正均數(shù)差別無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05），說明各年齡組通過治療后，IL-6、hs-CRP水平的平均增加/減少量相當，見表4。

表2 瑞舒伐他汀治療前后血脂、hs-CRP、ET-1及IL-6水平的比較Tab 2 Comparison of serum lipid, hs-CRP, ET-1 and IL-6 level before and after treatment

表3 三組研究對象血脂水平的比較Tab 3 Comparison of serum lipid level in three groups

表4 三組研究對象hs-CRP、ET-1、IL-6水平的比較Tab 4 Comparison of hs-CRP, ET-1 and IL-6 level in three groups

3 討論

近年來，隨著我國經(jīng)濟發(fā)展、生活水平提高，高血壓的發(fā)病率明顯增高，并有年輕化趨勢。高血壓患者常伴隨動脈粥樣硬化性心腦血管?。ㄈ绻谛牟。┑刃难苁录?，其中hs-CRP、IL-6、脂蛋白的改變及內(nèi)皮功能障礙均與動脈粥樣硬化性心腦血管病密切相關。他汀類藥物作為膽固醇合成酶系中的限速酶——羥甲基戊二酸單酰輔酸A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可抑制肝臟膽固醇的合成，具有降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇作用，還具有降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白膽固醇的作用。瑞舒伐他汀因其強大的降脂作用目前已被廣泛應用于臨床，Crisostomo等[9]研究證實瑞舒伐他汀不僅可降低成年人的LDL-C水平，還可降低老年人的LDL-C水平。Wang等[10]調(diào)查研究也證實瑞舒伐他汀5 ～ 20 mg·d-1對中國青年及老年高脂血癥患者降脂療效的有效性及安全性。鑒于瑞舒伐他汀對各年齡段高脂血癥患者均有降脂作用，該作用是否存在年齡差異，本研究將高脂血癥患者分為青年、中年、老年三組，對其降脂作用進行觀察分析。研究結果發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀治療8周后，可改善患者的LDL-C、TC水平，但其改善程度無年齡差異。這表明等劑量瑞舒伐他汀的降血脂作用對各年齡段患者的降脂效果是一致的。

他汀類藥物在急性心肌梗死、心肌肥大和心力衰竭等心血管疾病中顯示出越來越重要的多效性作用，可降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。這種多效性獨立于他汀類藥物的調(diào)脂作用，包括抗炎、抗氧化、修復內(nèi)皮細胞、穩(wěn)定和消退斑塊等。另外，除心血管保護作用之外，他汀類藥物多效性還表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的保護作用等[11-13]。因此，對他汀類藥物多效性的研究具有非常重要的意義，本研究旨在探討瑞舒伐他汀抗炎，改善血管內(nèi)皮功能的作用。

文獻[5，14-15]報道瑞舒伐他汀有降低血清炎癥因子水平的作用，而炎癥標志物（hs-CRP、IL-6）的血濃度與心血管嚴重事件的發(fā)生率密切相關。CRP是一種急性時相蛋白，也是一種炎癥因子，其增加反應了血管內(nèi)皮功能障礙。hs-CRP已被美國心臟協(xié)會推薦為目前可信性最高的預測心血管事件風險的臨床檢測指標[16]。血漿ET-1是內(nèi)皮功能障礙時具有代表性的血清學指標之一，可用來間接評價內(nèi)皮的功能。研究證實氟伐他汀、瑞舒伐他汀可以改善高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能[17]。另有研究證實阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可降低炎癥因子IL-6的水平[18-19]。衰老是發(fā)生心血管事件風險非常重要的危險因素，Crisostomo等[9]研究證實瑞舒伐他汀不僅可降低成年人的hs-CRP水平，還可降低老年人的hs-CRP水平。本研究結果證實瑞舒伐他汀治療8周后，可降低高脂血癥患者的hs-CRP、IL-6水平，但對ET-1水平無影響。已有研究[20]結果顯示瑞舒伐他汀對70歲以上老年人心血管事件發(fā)生風險的降低程度較青年人更明顯。Nakaya等[8]發(fā)現(xiàn)普伐他汀對65歲以上老年女性發(fā)生心血管事件風險的降低程度更明顯。而本研究結果發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀對炎癥因子hs-CRP、IL-6水平的降低程度與年齡無關。盡管炎癥因子可預測心血管事件風險，但影響心血管事件風險的因素很多，瑞舒伐他汀降低心血管事件風險與年齡的相關性有待進一步探討。

綜上，瑞舒伐他汀對青年、中年、老年高血壓合并高脂血癥患者的降脂、降低炎癥因子（hs-CRP、IL-6）的作用無年齡差異性，該研究結果可為瑞舒伐他汀用于各年齡段降脂治療提供參考。然而，本研究由于觀察時間僅8周，研究結果仍有待進一步延長觀察時間進行驗證。

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Effect of rosuvastatin on the levels of endothelin and inflammatory factors in hypertension and hyperlipemia patients with different ages

XUE Wen-xin1, ZHANG Ai-zhen2, XU Hui3, KANG Wan-li4, ZHAI Ying-li2, WANG Chun-ling5, LI Jing1(1. Department of Pharmacy, China Meitan General Hospital, Beijing 100028, China; 2. Department of Cardiology, China Meitan General Hospital, Beijing 100028, China; 3. Department of Clinical Laboratory, China Meitan General Hospital, Beijing 100028, China; 4. Department of Epidemiology, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, Beijing 101149, China; 5. Cadre Ward, China Meitan General Hospital, Beijing 100028, China)

Objective:To investigate the effects of rosuvastatin on endothelin and inflammatory factors in hypertension and hyperlipemia patients with different ages.Methods:Using prospective cohort study, 132 outpatients with hypertension and hyperlipemia, including 42 young patients, 49 middle-aged patients and 41 elderly patients, were assigned to receive 10 mg·d-1of rosuvastatin and conventional antihypertensive drugs for 8 weeks. Serum hs-CRP, ET-1 and IL-6 level were measured at baseline and 8 weeks later for statistical analysis.Results:The levels of serum lipid, hs-CRP and IL-6 were improved significantly, after the treatment of rosuvastatin for 8 weeks, while the level of ET-1 did not change significantly. Deducting the influence of baseline level, the levels of serum lipid, inflammatory markers (hs-CRP and IL-6 level) of each age group treatment had no significant differences after the treatment of rosuvastatin.Conclusion:The effect of lipid-lowering efficacy and reducing inflammatory factors (hs-CRP, IL-6) of rosuvastatin had no difference among young, middle-aged and elderly patients with hypertension combined with hyperlipemia.

Hyperlipemia; Rosuvastatin; Aging; Endothelial function; C-reactive protein

R972

A

1672 – 8157(2015)03 – 0137 – 04

2015-01-14

2015-03-19）

煤炭總醫(yī)院醫(yī)學科研發(fā)展基金（201313）

李靜，女，主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學工作。E-mail：lijing0127@sina.com

薛文鑫，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：xuewx200866@163.com