中國人群維生素B12、葉酸與巨幼細胞性貧血相關(guān)性Meta分析

宰 宇,高 露,譚 淼,翦耀文,劉雨陽,讓蔚清

(南華大學公共衛(wèi)生學院,湖南衡陽421001)

中國人群維生素B12、葉酸與巨幼細胞性貧血相關(guān)性Meta分析

宰 宇,高 露,譚 淼,翦耀文,劉雨陽,讓蔚清*

(南華大學公共衛(wèi)生學院,湖南衡陽421001)

目的 采用Meta分析方法綜合定量評價中國人群維生素B12、葉酸與巨幼細胞性貧血相關(guān)性。方法 檢索國內(nèi)外相關(guān)中英文數(shù)據(jù)庫文獻,并按照事先定義的納入和排除標準,剔除不符合要求的文獻,對納入文獻采用Meta分析方法進行綜合定量分析,對17篇研究進行綜合分析,累計病例625例,對照1 296例;用Stata 12.0進行分析,Q檢驗和I2檢驗反映異質(zhì)性的大小,發(fā)表偏倚用漏斗圖法、Begg秩相關(guān)和Egger線性回歸法識別。 結(jié)果 巨幼細胞性貧血組的維生素B12含量低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(Z=5.86,P=0.00);巨幼細胞性貧血組的葉酸含量低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(Z=5.58,P=0.00)。 結(jié)論 巨幼細胞性貧血與血清維生素B12、葉酸含量水平有直接的關(guān)系,單一缺乏或者兩者都缺乏均會引起巨幼細胞性貧血。

巨幼細胞性貧血; 維生素B12; 葉酸; Meta分析

貧血是世界上一種最常見的營養(yǎng)缺乏癥[1],也是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。2008年,世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)表明[2]:世界范圍內(nèi)貧血影響著16.2億人口,占世界總?cè)丝诘?4.8%。巨幼細胞性貧血也十分常見,營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血具有地區(qū)性,貧困地區(qū)發(fā)病率較高,患病率可達5.3%[3]。維生素B12與葉酸均參與紅細胞的合成與成熟,與貧血病癥有很大的相關(guān)性[4]。我國人群中貧血普遍存在,為了了解貧血和營養(yǎng)狀況,研究人員進行大量的相關(guān)研究分析,但因各個文獻獨立研究的對象、方法及其研究者各不相同,研究結(jié)果不一致,很難得出全面統(tǒng)一的結(jié)論。所以,本研究通過收集1959年1月～2014年7月有關(guān)維生素B12、葉酸與巨幼細胞性貧血的相關(guān)文獻并進行Meta分析,為其他研究者提供可靠的信息,為制定合理的政策提供可靠的依據(jù)及干預措施,以求能有效地降低貧血的發(fā)病率。

1 材料與方法

1.1 資料來源及檢索方法

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫﹑萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫、Sciencedirect數(shù)據(jù)庫、中文生物醫(yī)學期刊文獻等數(shù)據(jù)庫。此外輔以手工檢索,盡力搜索未正式發(fā)表“灰色文獻”如會議專題論文、未發(fā)表的學位論文、相關(guān)機構(gòu)的報告等,手工檢索收集了1959年1月～2014年7月的相關(guān)研究文獻。檢索策略:以中文“維生素B12、鈷胺素、葉酸、貧血、巨幼細胞性貧血”,英文“VitaminB12、Folic acid、Folate、Anemia、Megaloblastic anemia”為檢索詞,采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法進行檢索。

1.2 文獻納入/排除標準

1.2.1 納入標準[5]①文獻發(fā)表年份為1959年1月～2014年7月;②所有納入研究為病例對照研究,至少設(shè)置一組平行對照;③國內(nèi)外發(fā)表的獨立的關(guān)于中國人群維生素B12、葉酸水平與貧血關(guān)系的研究;④重復性文獻選擇最新發(fā)表文獻;⑤兩組均不人為施加維生素B12、葉酸等補充劑;⑥貧血診斷按世界衛(wèi)生組織最新公布的診斷標準診斷[2];⑦維生素B12、葉酸檢測結(jié)果均用表示。

1.2.2 排除標準 ①不符合納入標準中所列要求;②信息、數(shù)據(jù)不完整的文獻資料;③非病例對照研究文獻;④存在設(shè)計缺限,質(zhì)量差的文獻。

1.3 納入文獻篩查

納入的相關(guān)文獻,通過瀏覽題錄和摘要獲得作者、文獻來源、研究內(nèi)容、參與人群、設(shè)計類型、病例組、對照組等信息,初步篩選并納入。對初步納入文獻進一步全文閱讀,根據(jù)文獻納入和排除標準進行細致的鑒別篩選,對存在有數(shù)據(jù)缺陷的文獻,可以先納入,聯(lián)系原文作者獲取相關(guān)信息后,確認是否納入。

1.4 文獻質(zhì)量評價

對于納入文獻的病例-對照研究方案數(shù)據(jù)進行紐卡斯爾-渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評價,從3個欄目(研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量)8個給分條目9個給分點進行評分,合計評分大于6分則認為是高質(zhì)量文獻[6],通過評分判斷該文獻病例-對照研究的質(zhì)量,從而提高本文Meta分析結(jié)果的可信度[7]。

1.5 統(tǒng)計方法

運用Stata12.0軟件進行Meta分析,統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗用Q檢驗和I2統(tǒng)計量。Q檢驗中P＞0.05認為納入文獻同質(zhì)性較好,采用固定效應模型;反之,存在異質(zhì)性,采用隨機效應模型。I2值超過25%、50%、75%時分別提示納入文獻存在低度、中度、高度異質(zhì)性。本研究的資料為計量資料的連續(xù)性變量資料,且研究類型均為病例對照研究,故以標準化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)作為合并分析的統(tǒng)計量。用Z值來檢驗總體效應的可信度,P＜0.05認為結(jié)果可信,反之不可信。對異質(zhì)性較大的研究進行敏感性分析和亞組分析來尋找異質(zhì)性來源;如果異質(zhì)性顯著降低,說明該文獻為異質(zhì)性的主要來源之一。發(fā)表偏倚使用Begg秩相關(guān)法和Egger回歸法進行定量識別[8～10],P＞0.05認為無發(fā)表偏倚,反之認為有發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻概況

初檢出相關(guān)文獻共2 117篇,其中中文745篇,英文1 372篇。剔除重復發(fā)表和交叉的文獻,經(jīng)閱讀文題和摘要,排除2 103篇,初步納入中文文獻46篇,英文文獻1篇。再通過閱讀全文,按納入和排除標準進行進一步篩選,最終納入中文文獻17篇,英文文獻0篇,共計17篇文獻。納入文獻信息詳見表1、表2、表 3。

2.2 文獻質(zhì)量NOS量表評價

通過NOS量表對納入文獻質(zhì)量進行評分,17篇納入文獻評分均高于6分,即為高質(zhì)量文獻。

2.3 Meta分析

2.3.1 維生素B12含量與巨幼細胞性貧血關(guān)系的Meta分析結(jié)果 (1)異質(zhì)性檢驗:對所有巨幼細胞性貧血的納入研究文獻進行異質(zhì)性檢驗:Q=600.51,df=16,P=0.00,I2=97.30%,表明各研究間存在高度異質(zhì)性,選用隨機效應模型對效應值進行合并統(tǒng)計,合并結(jié)果見圖1。巨幼細胞性貧血組和正常對照組維生素B12含量的合并SMD[95%CI]=-2.54(-3.39～-1.69),可認為巨幼細胞性貧血組的維生素B12含量與正常的對照組存在差異(Z=5.86,P=0.00)。(2)敏感性分析:敏感性分析確定異質(zhì)性是否由有某個單一研究因素造成的(圖2),逐一剔除可能對研究有影響的文獻,對剩下的文獻重新進行Meta分析,均顯示I2＞75%,異質(zhì)性沒有很大的改變。分析表1發(fā)現(xiàn)維生素B12有兩種不同類型的檢測方法;各文獻的研究對象年齡有所差異,文獻王寧(2011)、張知今(1992)的研究對象為兒童,楊芝紅(2004)、顧炳權(quán)(2005)、郭鑫(2006)、曾智杰(2008)的文獻未對年齡作說明,其他文獻的研究對象均為成人,故下一步對不同類型的檢測方法以及年齡分布進行亞組分析,探索異質(zhì)性的來源。(3)亞組分析:按照維生素B12檢測方法分組分層后,放射免疫分析法(7篇):I2=96.3%;化學免疫分析法(10篇):I2=97.8%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示:兩組別異質(zhì)性均未降低,仍屬于高度異質(zhì)性,不能解釋其異質(zhì)性是由檢測方法造成。按照研究對象分組分層后,結(jié)果成人(11篇):I2=97.4%;兒童(2篇):I2=99.4%;不明確(4篇):I2=83.7%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示出高異質(zhì)性,故研究對象不同不是是本研究異質(zhì)性的來源。從其他相關(guān)因素考慮,剔除小樣本量(樣本量小于100)的文獻后進行分析,也顯示出高度異質(zhì)性。有研究表明大城市貧血率明顯低于中小城市[28],于是按大城市、中小城市分組分析,亦顯示出高度異質(zhì)性。(4)發(fā)表偏倚的評估:巨幼細胞性貧血發(fā)表偏倚檢測用漏斗圖、Begg秩相關(guān)法和Egger法檢測發(fā)表偏倚均顯示存在明顯發(fā)表偏倚。

表1 納入文獻信息

表2 納入文獻數(shù)據(jù)信息(維生素B12)

表3 納入文獻數(shù)據(jù)信息(葉酸)

圖1 巨幼細胞性貧血與維生素B12含量的相關(guān)性的森林圖

圖2 巨幼細胞性貧血與維生素B12含量的相關(guān)性敏感性分析圖

2.3.2 葉酸含量與巨幼細胞性貧血關(guān)系的Meta分析結(jié)果 (1)異質(zhì)性檢驗:異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示χ2=409.80,P=0.00,I2=96.30%,表明各研究間存在高度異質(zhì)性,應選用隨機效應模型對效應值進行合并,合并結(jié)果見圖3。即缺鐵性貧血組和正常對照組葉酸含量的合并SMD=-1.94,其95%置信區(qū)間(95%CI)為(-2.62～-1.26),可認為巨幼細胞性貧血組葉酸的含量與正常對照組存在差異(Z=5.58,P=0.000)。(2)敏感性分析:繪制巨幼細胞性貧血敏感性分析圖(圖4),來確定異質(zhì)性來源。由于各個文獻異質(zhì)性較大,故進行亞組分析。葉酸有兩種不同類型的檢測方法;各文獻的研究對象年齡有所差異,文獻王寧(2011)、張知今(1992)的研究對象為兒童,楊芝紅(2004)、顧炳權(quán)(2005)、郭鑫(2006)、曾智杰(2008)的文獻未對年齡作說明,其他文獻的研究對象均為成人,故下一步對不同類型的檢測方法以及年齡分布進行亞組分析,探索異質(zhì)性的來源。(3)亞分組分析:按葉酸的檢測方法分層分析結(jié)果為放射免疫分析法(7篇):I2=89.2%;化學免疫分析法(9篇):I2=97.2%?？梢姲慈~酸檢測方法分層分析后顯示異質(zhì)性依然很高,但放射免疫法中剔除顧惜春(1990)文獻后顯示χ2=13.95,P=0.016,I2=64.2%,為中度異質(zhì)性,可見該文獻為該分層中的異質(zhì)性來源之一。而化學免疫分析法分層中依然顯示了較高的異質(zhì)性,表明放射免疫分析法在葉酸的檢測分析中可靠性較高。年齡分層結(jié)果成人(10篇):I2=97.3%;兒童(2篇):I2=0.00%;不明確(4篇):I2=86.1%。其中兒童組顯示出異質(zhì)性為0.0%,可知年齡也是一個異質(zhì)性來源。(4)發(fā)表偏倚的評估:巨幼細胞性貧血發(fā)表偏倚檢測用漏斗圖、Begg秩相關(guān)法和Egger法檢測發(fā)表偏倚均顯示存在明顯發(fā)表偏倚。

3 討 論

3.1 本研究Meta分析的質(zhì)量評價及局限性

本研究Meta分析巨幼細胞性貧血的異質(zhì)性檢驗提示文獻間均有較大異質(zhì)性,分別進行敏感性分析,顯示異質(zhì)性并非某單一研究所造成的。本文從研究人群年齡分布、維生素B12、葉酸的檢測方法進行Meta分析后,都不能解釋巨幼性細胞貧血部分異質(zhì)性的來源,推測可能原因是試劑盒和血清水平的梯度分層有差異。研究證明海拔高度和吸煙會影響血紅蛋白濃度,故對該兩項指標提出了推薦調(diào)整值,以排除貧血的判定影響[29],但納入文獻中未能給出詳細信息,有待進一步證實其為異質(zhì)性來源。各個文獻數(shù)據(jù)相差很大,部分文獻未提及一些影響結(jié)果的因素(如年齡、是否抽煙),影響了文獻總體質(zhì)量,顯示出明顯發(fā)表偏倚。因一些未發(fā)表的文獻獲取困難、未提供詳細數(shù)據(jù)的研究未被納入,也可能造成本研究的局限性。

3.2 維生素B12與貧血的關(guān)系

圖3 巨幼細胞性貧血與葉酸含量的相關(guān)性的森林圖

圖4 巨幼細胞性貧血與維生素B12含量的相關(guān)性敏感性分析圖

本文采用方法成熟、應用廣泛的Meta分析,對中外17篇文獻進行合并綜合定量分析:分析表明巨幼細胞性貧血組血清維生素B12水平低于正常對照組水平(Z=5.86,P=0.000)。從分析中可以看出異質(zhì)性過于明顯并且通過文獻分析無法找到異質(zhì)性的來源,故而對文章做統(tǒng)計描述:楊芝紅等[11,13-25]14篇文獻的研究結(jié)果比較一致,但文獻異質(zhì)性很高。楊芝紅等[11,15-18,21-24]9篇文獻分析結(jié)果:合并SMD[95%CI]= -2.026(-2.409～-1.643),該9篇文獻的結(jié)果顯示Q=30.48,P=0.000,I2=73.8%,研究間存在中度異質(zhì)性;康云平(2010)、顧炳權(quán)(2005)、韋光龍(1999)、王寧(2011)4篇文獻分析結(jié)果:合并SMD[95%CI]=-4.171(-4.556～-3.777),該4篇文獻的結(jié)果顯示Q=0.61,P=0.000,I2=0.0%,無異質(zhì)性;馬琪(2010)研究顯示結(jié)果巨幼細胞性貧血組血清維生素B12水平遠低于正常對照組水平,由于該文獻研究人群全部是妊娠期婦女,胎兒的成長會大幅度增加對維生素B12與葉酸的需求,故出現(xiàn)數(shù)據(jù)偏差。張知今(1992)、鄒民(2011)、胡芳(2013)研究結(jié)果比較一致,合并SMD[95%CI]=0.047(-0.177～0.271),該3篇文獻的結(jié)果顯示Q=0.17,P=0.000,I2=0.0%,無異質(zhì)性。張知今(1992)等認為篩查巨幼細胞性貧血不能確定是由于缺乏葉酸或者缺乏維生素B12或者兩者兼有,所以數(shù)據(jù)顯示巨幼細胞性貧血組血清維生素B12水平與對照組并無差異。

3.3 葉酸與貧血的關(guān)系

通過本文分析表明可認為巨幼細胞性貧血組血清葉酸水平低于正常對照組水平(Z=5.58,P=0.000)。剔除馬琪(2010)、康云平(2010)、顧惜春(1990)、周錦紅(2006)、姚冬明(2010)、曾智杰(2008),對剩余文獻進行 Meta分析,得出χ2=21.12,P=0.012,I2=57.4%,為中度異質(zhì)性。馬琪(2010)研究中病例組為妊娠婦女,對照組則沒有性別年齡以及其他信息記錄。妊娠期婦女葉酸的需求量是正常女性的4到5倍,而且腸道吸收能力差于正常女性[30],而對照組未記錄性別年齡等信息,故該文獻數(shù)據(jù)顯示出了很大偏差。但對于顧惜春(1990)、康云平(2010)、周錦紅(2006)、姚冬明(2010)、曾智杰(2008)文獻分析未發(fā)現(xiàn)實驗設(shè)計、實驗過程以及數(shù)據(jù)分析錯誤,故無法剔除。姚冬明(2010)數(shù)據(jù)顯示巨幼細胞性貧血患者組血清葉酸水平高于對照組,因為該文獻患者組多數(shù)病患控制葷食攝入而缺乏維生素B12,故多為維生素B12缺乏患者,葉酸水平與對照組無差異。

分析納入17篇文獻進行了維生素B12、葉酸與巨幼細胞性關(guān)系的Meta分析,其中總樣本量共計1 921例,巨幼性貧血組625例,正常對照組1 296例,提高了單個研究的樣本量。納入文獻于1985年～2014年,這一期間內(nèi)醫(yī)學檢測水平,人民生活水平都發(fā)生了較大變化,一定程度上影響了文章的質(zhì)量,資料均來源于公開發(fā)表的文獻,無法獲得更詳細的信息。本研究結(jié)果表示維生素B12、葉酸對于貧血具有一定的影響。巨幼細胞性貧血與維生素B12、葉酸血清含量水平有直接的關(guān)系,單一缺乏或者兩者都缺乏會引起巨幼細胞性貧血。故需要針對患者貧血類型和血清營養(yǎng)素水平來制定營養(yǎng)補充計劃。

基于目前人群的營養(yǎng)狀況及現(xiàn)狀,可采取以下防治措施:①從營養(yǎng)層面,施行添加維生素B12、葉酸補充劑,并根據(jù)實際指標配比攝入;②從臨床研究層面,深入研究維生素B12、葉酸對貧血的危害機制,探索更有效的治療方案;③從公共衛(wèi)生層面,加強初級預防,通過強化學校、家庭、社區(qū)等多渠道的健康教育,保證充足的營養(yǎng)(尤其是礦物質(zhì))攝入;⑤調(diào)查研究應嚴謹科學,嚴格遵循方法學來設(shè)計調(diào)查和實驗,控制偏倚因素,全面提高文獻的質(zhì)量。

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The Correlation Between Vitamin B12,Folic Acid and Megaloblastic Anemia in the Chinese Population:a Meta-analysis

ZAI Yu,GAO Lu,TAN Miao,et al
(School of Public Health,University of South China,Hengyang,Hunan 421001,China)

Objective To quantify the correlation between vitamin B12,folic acid and megaloblastic anemia in Chinese population. Methods Meta-analysis was performed by using Stata12.0.Seventeen electronic databases of case-control studies from January 1959 to July 2014 were systematically searched on the basis of the published studies evaluating the correlation between vitamin B12,folic acid and megaloblastic anemia.A total of 625 cases and 1296 control cases were enrolled in the study.Cochrane's Q and I2statistics were used to evaluate heterogeneity among studies and standardized mean difference(SMD)were calculated using random-effects models.And publication bias was also calculated by funnel plot,Egger linear regression test and Begg rank correlation test. Results There exists discrepancy between megaloblastic anemia group and control group at the level of serum vitamin B12(Z=5.86,P=0.000).There exists discrepancy between megaloblastic anemia group and control group at the level of serum folic acid(Z=5.58,P=0.000). Conclusion The levels of vitamin serum B12 and folic acid are straightly related to megaloblastic anemia.Either or both of vitamin B12 and folic acid deficiencies induce megaloblastic anemia.

megaloblastic anemia; vitamin serum B12; folic acid; Meta-analysis

R556

A

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.02.002

2014-10-16;

2014-12-12

獲國家863項目(2012AA063501),公共衛(wèi)生與預防醫(yī)學湖南省十二五重點學科、疾病控制評價中心南華大學校級重點實驗室,湖南省衛(wèi)生廳科研項目(B2010-043),湖南省研究生科研創(chuàng)新項目(2014SCX10),南華大學哲學社會科學基金(2011xwt05;2011xwt06)資助.

*通訊作者,E-mail:nhurwq@126.com.

(此文編輯:蔣湘蓮)