冠心病患者血漿IL-6及同型半胱氨酸水平與冠狀動脈病變嚴重程度的相關(guān)性

張春艷，王聰霞，李永勤，韓振華，張 巖，宋雅璠，賈 珊，郭 旗，馬維冬(西安交通大學第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，西安 710004;通訊作者，E-mail:wcx622@163．com)

冠心病(coronary heart disease，CHD)是因冠狀動脈粥樣硬化或痙攣使心肌短暫或持續(xù)性缺血、缺氧而引發(fā)的一系列臨床綜合征，嚴重危害人類健康。目前認為動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是冠心病的主要病理生理機制，但是AS的發(fā)病機制十分復雜。研究表明炎癥反應參與AS的發(fā)生、發(fā)展，白介素-6(interleukin-6，IL-6)作為炎癥反應的中心調(diào)控者，與其信號系統(tǒng)通過各種機制共同促進AS的發(fā)生、發(fā)展［1-3］。近年研究顯示，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)升高可能是高血壓患者易于并發(fā)腦卒中的最重要危險因素，而Hcy可能通過內(nèi)皮損傷、氧化應激、炎癥反應等多個途徑參與了AS的發(fā)生、發(fā)展［4］。但目前關(guān)于Hcy與冠狀動脈病變關(guān)系的研究較少。本研究通過分析冠心病患者血漿IL-6及Hcy的水平及其與冠狀動脈病變嚴重程度之間的關(guān)系，為進一步探討IL-6及Hcy在冠心病發(fā)病過程中的機制及防治措施提供了依據(jù)。

1 材料與方法

1．1 一般資料

選擇2013-09～2014-09因胸痛就診于我院心內(nèi)科并行冠脈造影術(shù)的患者168例，根據(jù)冠脈造影結(jié)果分為CHD組和對照組，其中CHD組共128例，平均年齡(60．5 ±11．3)歲，對照組40 例，平均年齡(54．8±9．6)歲。所有研究對象排除標準:左室功能不全(NYHA心功能分級Ⅲ-Ⅳ);心臟瓣膜病;感染性疾病;膠原病;惡性腫瘤;血液系統(tǒng)疾病;進展期腎臟疾病(血肌酐＞220 μmol/L或GFR＜60 ml/min);肝臟疾病(AST及ALT大于2倍上限);自身免疫性疾病;卒中。要求采血前1個月內(nèi)未服用葉酸類、B族維生素類藥物。

1．2 研究方法

1．2．1 CHD患者分組 ①根據(jù)病情緩急分組［5］:急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)組:包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死。穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)組:指1-3個月內(nèi)心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間、誘發(fā)胸痛的勞力程度、服用硝酸酯類后癥狀緩解的時間保持穩(wěn)定。

②根據(jù)病變血管支數(shù)分組:冠脈造影結(jié)果由兩個心臟病學專家獨立評估，如果評估結(jié)果不一致，則由第三方或更多的有經(jīng)驗的專家評估決定，依據(jù)冠脈造影結(jié)果分為單支血管病變組、雙支血管病變組及三支血管病變組。左主干狹窄≥50%則即為雙支血管病變，其余冠脈血管單支狹窄≥50%即為單支血管病變，若同時存在兩支或三支血管狹窄≥50%即為雙支或三支血管病變。

③根據(jù)病變狹窄程度分組:依據(jù)冠脈造影結(jié)果分為狹窄程度＜50%組、50%-74%組、75%-89%組與90%-100%組，均以各支血管最大狹窄程度為準。

1．2．2 標本采集及處理 所有納入研究的患者均于次日清晨空腹狀態(tài)下于肘靜脈穿刺取靜脈血4 ml，注入檸檬酸鈉抗凝管，室溫下靜置30 min后，3 000 r/min離心15 min，取上清液置于-80℃恒溫冰箱中保存待統(tǒng)一測定。IL-6應用酶聯(lián)免疫吸附法測定，操作過程嚴格按照實際說明書進行。Hcy采用日本奧林巴斯AU2700全自動生化分析儀及其配套同型半胱氨酸試劑盒循環(huán)酶法測定，具體操作按照試劑盒的使用說明進行。

1．3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS13．0統(tǒng)計學軟件包對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，各組計量資料以±s的形式表示，兩樣本之間均數(shù)比較應用獨立樣本t檢驗，三樣本之間均數(shù)的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t的方法。計數(shù)資料以百分率的形式表示，兩樣本率的比較采用χ2檢驗。采用相關(guān)分析分析兩個變量之間的相關(guān)關(guān)系。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 基線情況

ACS組患者吸煙史、白細胞計數(shù)、膽固醇及低密度脂蛋白水平明顯高于SAP組及對照組(P＜0．05)，而高密度脂蛋白水平低于SAP組及對照組(P＜0．05)。三組之間年齡、性別、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、空腹血糖、BMI差異無顯著性(見表1)。

表1 各組基本資料比較Table 1 Basic information in each group

2．2 各組血漿Hcy及IL-6水平

ACS組和SAP組患者血漿Hcy及IL-6水平顯著高于對照組，且ACS組與SAP組之間差異也具有統(tǒng)計學意義(見表2)。

2．3 按照冠狀動脈病變支數(shù)分組比較血漿Hcy及IL-6水平

按照冠狀動脈病變支數(shù)進一步分組后顯示，血漿Hcy及IL-6水平三支血管病變組明顯高于單支血管病變組及雙支病變組(P＜0．05);雙支血管病變組血漿IL-6水平高于單支血管病變組(P＜0．05，見表3)。

表2 各組血漿Hcy及IL-6水平比較Table 2 Plasma levels of homocysteine and IL-6 between groups

表3 不同血管病變支數(shù)組血漿Hcy及IL-6水平Table 3 Plasma levels of homocysteine and IL-6 in groups of different lesions

2．4 按照臨床類型分層分析血漿Hcy及IL-6水平與病變支數(shù)的關(guān)系

將ACS組及SAP組患者依據(jù)冠狀動脈病變支數(shù)進一步分組分析發(fā)現(xiàn)，IL-6水平隨著病變支數(shù)增多，其血漿水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0．05)，ACS組血漿Hcy水平在三支血管病變組較其他組顯著升高(P＜0．05，見表4)。

表4 ACS組和SAP組依據(jù)病變血管支數(shù)分組后血漿Hcy及IL-6水平Table 4 Plasma levels of homocysteine and IL-6 in patients with different lesions in ACS group and SAP group

2．5 按照冠狀動脈病變狹窄程度分組比較血漿Hcy及IL-6水平

按照冠狀動脈病變狹窄程度進一步分組顯示，各組血漿Hcy水平與狹窄程度＜50%組比較，均具有顯著性差異(P＜0．05)，血漿IL-6水平除狹窄程度76%-90%組與91%-100%組相比較無統(tǒng)計學差異外，其余各組間兩兩比較均具有統(tǒng)計學差異(P＜0．05，見表 5)。

表5 冠心病患者按照冠狀動脈病變狹窄程度不同分組血漿Hcy及IL-6水平Table 5 Plasma levels of homocysteine and IL-6 in patients of coronary heart disease grouping by stenosis of coronary artery

2．6 冠心病組血漿Hcy與IL-6之間的相關(guān)性分析

直線相關(guān)分析后發(fā)現(xiàn):冠心病組Hcy與IL-6之間呈正相關(guān)(r=0．59，P ＜0．01，見圖 1)。

圖1 冠心病組Hcy與IL-6之間的相關(guān)性分析Figure 1 The correlation analysis between homocysteine and IL-6 in patients of coronary heart disease

3 討論

隨著生活水平的提高，CHD成為危害人類健康的主要疾病之一，其主要病因為AS使管腔狹窄或阻塞，部分合并冠狀動脈痙攣，致心肌缺血、缺氧。探討冠心病、AS的發(fā)病機制、如何預防及治療AS，成為研究的熱點。

IL-6是一種多功能的細胞因子，由單核細胞、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、B淋巴細胞及T淋巴細胞分泌，是白介素家族的核心成員。IL-6與其受體系統(tǒng)結(jié)合通過復雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)廣泛作用于心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等并發(fā)揮其強大的促炎作用，目前AS作為一種慢性炎癥性疾病被廣泛接受，而IL-6作為AS發(fā)生發(fā)展過程的一個重要促炎因子被廣泛研究。本研究結(jié)果顯示，ACS組血漿IL-6水平明顯升高，冠脈病變程度愈重，血漿IL-6水平愈高，與既往研究結(jié)果一致［1-3］。表明IL-6參與了冠心病發(fā)病過程，與冠狀動脈病變嚴重程度相關(guān)，進一步證實了IL-6參與了AS的發(fā)生、發(fā)展過程。

近年來大量醫(yī)學研究表明，隨著血液中Hcy水平的升高，發(fā)生腦卒中的風險增加［6，7］，其原因與Hcy通過多種機制參與AS的發(fā)展有關(guān)。而冠心病同樣以AS作為發(fā)病機制，也有研究報道了Hcy與其發(fā)病的關(guān)系。國外一項納入27個研究的薈萃分析顯示［8］，Hcy 每增高 5 μmol/L，冠心病的風險增高 60%(OR=1．6，95%CI 1．3-1．9)。而在一項前瞻性研究中，Hcy僅與30%的冠心病風險增高有關(guān)(OR-1．3，95%CI 1．1-1．5)，Hcy 每降低 3 μmol/L，可降低缺血性心臟病風險約16%［9］。本研究結(jié)果顯示，ACS組血漿Hcy水平明顯升高，冠脈病變程度愈重，Hcy水平愈高。表明Hcy參與了冠心病的發(fā)病過程，與冠狀動脈病變嚴重程度相關(guān)。

Hcy可能通過如下機制參與了AS的發(fā)展:①Hcy含有巰基(SH)，通過參與氧化應激反應，啟動內(nèi)皮及脂質(zhì)過氧化從而損傷血管內(nèi)皮功能;②Hcy可直接誘導血管平滑肌細胞增殖導致動脈粥樣硬化;③Hcy能加強低密度脂蛋白膽固醇的自身氧化影響脂質(zhì)代謝［10］。也有研究表明，Hcy通過活化炎性細胞、刺激單核細胞表達、分泌內(nèi)皮生長因子，促進AS發(fā)展［11］。本研究結(jié)果顯示，Hcy與IL-6之間呈正相關(guān)(r=0．59，P ＜0．01)，提示 Hcy與 IL-6 可能共同通過炎癥機制參與了AS的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，本研究通過分析血漿IL-6及Hcy水平與冠狀動脈病變的關(guān)系及兩者之間的相關(guān)性，結(jié)果提示兩者與CHD病情緩急有關(guān)，與冠狀動脈病變程度及范圍有關(guān)，為進一步探討AS的發(fā)病機制及防治措施提供了思路。

［1］Evelina B，Marcus A，Maria E，et al．Social disruption stress increases IL-6 levels and accelerates atherosclerosis in ApoE-/-mice［J］．Atherosclerosis，2012，221(2):359-365．

［2］Takeda N，Manabe I，Shindo T，et al．Synthetic Retinoid Am80 Reduces Scavenger Receptor Expression and Atherosclerosis in Mice by inhibiting IL-6［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(5):1177-1183．

［3］Petrovay F，Heltai K，Kis Z，et al．Chronic infections and histamine，CRP and IL-6 levels alter pereutaneous tl’a-18 luminal coronary angloplasty［J］．Inflamm Res，2007，56(9):362-367．

［4］Tousoulis D，Kourkouti P，Antoniades C，et al．Impact of folic acid administration in homocysteine levels，inflammation and in atherosclerotic plaque area in apoE deficient mice［J］．Int J Cardiol，2014，177(2):696-697．

［5］ 王吉耀，廖二元，黃從新，等．內(nèi)科學［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:282-294．

［6］Zhao D，Liu J，Wang W，et al．Epidemiological transition of stroke in China:twenty-one-year observational study from the Sino-MONICA-Beijing Project［J］．Stroke，2008，39(6):1668-1674．

［7］Towfighi A，Markovic D，Ovbiagele B．Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals:a nationwide study［J］．J Neurol Sci，2010，298(12):153-157．

［8］Boushey CJ，Beresford SA，Omenn GS，et al．A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease．Probable benefits of increasing folic acid intakes［J］．JAMA，1995，274(13):1049-1057．

［9］張巖，霍勇．伴同型半胱氨酸升高的高血壓——“H型”高血壓［J］．心血管病學進展，2011，32(1):3-6．

［10］金鑫，尹超，李擁軍．高同型半胱氨酸血癥與心血管事件［J］．心血管病學進展，2010，31(1):109-110．

［11］Veeranna V，Zalawadiya SK，Niraj A，et al．Homocysteine and reclassi cation of cardiovascular disease risk［J］．J Am Coll Cardiol，2011，58(10):1025-1033．