長QT 綜合征發(fā)病機制研究新進展

李翠蘭 王震 綜述

(北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心，北京 100044)

1 概念及分子遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)

長QT 綜合征(long QT syndrome，LQTS)指具有心電圖上QT 間期延長、T 波異常、易產(chǎn)生室性心律失常，尤其是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TdP)、暈厥和猝死的一組綜合征。迄今為止已發(fā)現(xiàn)的致病基因有20個，見表1［1-20］。

已知這種疾病的原因是患者從出生就攜帶了某些基因水平的變異，導(dǎo)致心肌細胞里一些細微的改變，雖然超聲心動圖顯示心臟結(jié)構(gòu)正常，但心臟的功能異常可在心電圖上表現(xiàn)出來。目前已發(fā)現(xiàn)的20 個LQTS 致病基因中，KCNQ1 (LQT1)、KCNH2 (LQT2)及SCN5A(LQT3)為最常見的致病基因，約占遺傳性LQTS 患者的80%。對患者進行基因檢測時，發(fā)現(xiàn)已知的20 個基因突變的陽性檢出率為80%～85%。也就是說，目前的技術(shù)水平還不能保證給所有的LQTS 患者檢測出他們的致病基因，只有其中的80%～85%可以通過專門的檢測機構(gòu)獲得他們確切的致病基因信息。

由于LQTS 的遺傳方式多為常染色體顯性遺傳，所以在一個病人身上發(fā)現(xiàn)突變后，其突變遺傳給后代的概率大約是50%。理論上講，通過孕期的早期基因篩查還是可以檢測出胎兒是否攜帶有其親代的基因突變的，然后孕婦可以根據(jù)情況選擇是否需要終止妊娠。只是限于各種原因，目前真正能夠?qū)嵤┰擁棛z測的機構(gòu)還很少。

LQTS 中還有一種比較罕見的亞型同時伴有耳聾，稱為JLN 綜合征，是以兩位最先發(fā)現(xiàn)該病的醫(yī)生的名字命名的。這種有耳聾表型的LQTS 其患病率更低，約為百萬分之一。致病基因為KCNQ1 和KCNE1(表1)。其遺傳方式為常染色體隱性遺傳，即父母雙方各帶一個相同或者不同的突變，然后同時把突變傳給了子代。這種情況下子代的患病概率理論值為25%。由于患者攜帶兩個突變的累加效應(yīng)，通常這種亞型的患者臨床癥狀更嚴重，發(fā)生致命性心臟事件的概率也更高。

表1 長QT 綜合征的分子遺傳學(xué)

另外，藥物引起的長QT 綜合征(drug-induced LQT，diLQT)是臨床上最常見的獲得性LQTS。通常與抗心律失常藥、抗組胺藥和抗精神病藥有關(guān)。這些藥物被證明通過延長QT 間期，導(dǎo)致TdP，占所有處方量的2%～3%。大多數(shù)導(dǎo)致QT 間期延長的藥物阻滯心肌細胞緩慢激活延遲整流鉀電流(IKs)，類似HERG 基因突變所導(dǎo)致的LQT2。1%～8%的患者接受QT 間期延長藥物會表現(xiàn)出QT 間期延長或發(fā)展為TdP。因為QT 間期延長易感者容易出現(xiàn)快速室性心律失常如TdP 和心室顫動(Vf)，所以該種心律失?；颊叩牟∷缆士蛇_10%～17%。因此diLQT 是過去幾十年里已上市藥物撤出市場的最常見原因。盡管這種不良反應(yīng)在人群中相對少見(小于十萬分之一)，QT 間期延長也不總是誘發(fā)TdP。其他因素如心力衰竭、心室肥大、女性、低鉀血癥、隱性LQTS(存在基因突變而QT間期仍在正常范圍)、猝死家族史等影響心臟的復(fù)極穩(wěn)定性，也與藥物誘發(fā)的TdP 有關(guān)。除引起遺傳性LQTS 的致病基因外，最近還發(fā)現(xiàn)了2 個真正與diLQTS 有關(guān)的基因:ALG10B 和ACN9(見表1)。

在臨床實踐中，避免藥物致QT 間期延長應(yīng)注意以下幾點:(1)不使用超過推薦劑量;(2)對已存在危險因素的患者減少使用劑量;(3)避免已知延長QT 間期的藥物聯(lián)合使用;(4)藥物誘發(fā)TdP 的幸存患者和猝死者家族成員進行可能的基因篩查，是否存在隱性LQTS 等。

2 LQTS 基因檢測原則

目前對LQTS 進行基因檢測的專家共識推薦建議是［21］:(1)以下情況推薦進行LQT1～3(KCNQ1、KCNH2、SCN5A)的基因檢測:基于病史、家族史及心電圖表型(靜息12 導(dǎo)聯(lián)心電圖和/或運動或兒茶酚胺應(yīng)激試驗)心臟病專家高度懷疑LQTS 的患者;無癥狀的特發(fā)性QT 間期延長者(其中青春前期QTc ＞0.48 s或成人QTc ＞0.50 s，排除繼發(fā)性QT 間期延長因素，如電解質(zhì)異常、藥物因素、心肌肥厚、束支傳導(dǎo)阻滯等)(Ⅰ類推薦)。(2)以下情況可考慮進行LQT1～3基因檢測:無癥狀特發(fā)性QT 間期延長者，其中青春前期QTc ＞0.46 s，成人QTc ＞0.48 s(Ⅱb 類推薦)。(3)已在先證者發(fā)現(xiàn)LQTS 致病基因突變者，推薦其家族成員及相關(guān)親屬進行該特定突變的檢測(Ⅰ類推薦)。(4)對藥物誘發(fā)TdP 的先證者應(yīng)考慮行基因檢測(Ⅱb 類推薦)。(5)如果LQT1～3 突變檢測陰性，但有QTc 間期延長，應(yīng)考慮基因再評價，包括重復(fù)基因檢測或進行其他更多致病基因檢測(Ⅱb 類推薦)。

需要說明的是，以上專家推薦是從基因篩查所需的時間、費用等方面的投入產(chǎn)出性價比來評價的，隨著基因測序技術(shù)的進步，現(xiàn)在新一代測序技術(shù)(靶標捕獲與測序)從費用和實用性上都已走近了臨床［22］。

3 LQTS 的主要亞型(LQT1～3)及其發(fā)病機制

3.1 LQT1 的致病原因

LQT1 的致病原因，在于KCNQ1 基因突變降低了心肌復(fù)極外向電流的主要成分IKs，使心室肌復(fù)極延遲，QT 間期延長。從經(jīng)動脈灌注的犬心室肌楔形組織塊標本LQT1 模型上觀察到，IKs降低引起心外膜、中層(M 細胞)和心內(nèi)膜細胞動作電位時程(APD)比較均一的延長，產(chǎn)生QT 間期延長和正常形態(tài)T 波，不伴顯著的心室復(fù)極不均一性改變和心律失常。但當加入異丙腎上腺素后，跨壁不均一性增大，T 波形態(tài)改變，QT 間期進一步延長，出現(xiàn)TdP。這些結(jié)果可以解釋LQT1 患者在安靜狀態(tài)時多顯示正常形態(tài)T 波，大多無癥狀;而運動后交感興奮可誘發(fā)雙峰T 波，運動后早期出現(xiàn)一過性寬大T 波，心室復(fù)極不均一性增大，QTc 延長。LQT1 患者心臟事件多發(fā)生在劇烈運動中或運動后。從理論上講，β-腎上腺素能刺激可以增加IKs、L型鈣電流(ICa-L)和氯離子流(ICl(Ca)及ICl-cAMP)，其總效應(yīng)為復(fù)極外向電流增加和APD 縮短，因而正常人在劇烈運動時心率加快，QTc 縮短。但當KCNQ1 基因突變造成IKs離子通道蛋白結(jié)構(gòu)異常時，IKs通道不再受β-腎上腺素能刺激所支配，心室復(fù)極離子流的總效應(yīng)變?yōu)閮?nèi)向電流增加，外向電流減少，APD 延長，引起后除極，甚至誘發(fā)TdP 和Vf，以至猝死。治療量的β受體阻滯劑可防止運動中的雙峰T 波和運動后的寬大T波，避免心室復(fù)極不均一性增大和運動引起的QTc 進一步延長，從而起到了預(yù)防致命性快速室性心律失常的作用。多年來的實踐證明，治療量的β受體阻滯劑對絕大多數(shù)的LQT1 患者有保護作用。

3.2 LQT2 由心臟鉀通道基因HERG(又稱KCNH2)突變引起

KCNH2 基因編碼一個具有6 個跨膜結(jié)構(gòu)域的心臟K+通道的α 亞基。KCNH2 與MinK 的同源蛋白MiRP1(由KCNE2 基因編碼)組成一個有功能的離子通道，在心臟中產(chǎn)生快速激活延遲整流鉀電流(IKr)。電流主要在平臺期或隨后的3 相快速復(fù)極相期起作用。LQT2 是由于HERG 突變降低了心肌復(fù)極外向電流IKr，使心室肌復(fù)極延遲，QTc 延長。大多數(shù)HERG突變引起HERG 蛋白在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運障礙，使之無法在膜上表達或表達缺陷，導(dǎo)致IKr離子流減低。

在犬心室肌楔形組織塊標本LQT2 模型上觀察到，降低的IKr引起心外膜、中層(M 細胞)和心內(nèi)膜細胞APD 不均一性延長，以中層(M 細胞)為主，跨壁不均一性增大。尤其在低鉀的條件下，心電圖上產(chǎn)生雙峰T 波，再介入異丙腎上腺素，可誘發(fā)TdP。與LQT1有別，LQT2 患者在安靜狀態(tài)下呈現(xiàn)的雙峰或切跡型T波反映了其心肌復(fù)極的不均一性，驚嚇或情緒激動往往誘發(fā)心臟事件。有人發(fā)現(xiàn)補鉀療法可使T 波切跡變淺、心室復(fù)極不均一性降低、QTc 縮短。但其保護作用還有待于大樣本資料積累后評估。IKr離子通道對藥物敏感，是絕大多數(shù)獲得性LQTS 的靶通道。

3.3 LQT3 由SCN5A 突變引起

典型的LQT3 是由hNav1.5(SCN5A)突變造成晚鈉電流(INa-L)反復(fù)開放，延緩電流衰退，使AP 平臺期延長。SCN5A 突變通過功能放大(gain-of-function)機制(突變通道的功能正常，但特性改變了)引起LQT3。這種變化在慢頻率下尤其明顯，可以解釋LQT3 患者存在心動過緩依賴性ST 段延長、晚發(fā)T 波和QTc 延長。LQT3 的心臟事件多發(fā)生于睡眠或安靜狀態(tài)下。與LQT1 相反，心率加快可減少INa-L，使APD 縮短，T波和QTc 正?；?。

4 從LQTS 致病機制入手探索基因特異性治療

從LQTS 第一個致病基因發(fā)現(xiàn)起，研究者就一直希望通過對各個基因致病機制的透徹理解來找到糾正治療的方法。但這些遺傳疾病致病機制的多樣性和復(fù)雜性使得目前所有的方法離應(yīng)用于病人還差得很遠。在3 個主要亞型中，目前研究最多的是LQT2。下面就以引起LQT2 的致病基因KCNH2 為例匯總一下近年來的新成果以及潛在的治療啟示。

相對于我們熟知的負顯性機制、單倍體不足機制，大多數(shù)HERG 突變是引起HERG 蛋白在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運障礙，使之無法在膜上表達或表達缺陷，導(dǎo)致IKr離子流減低［23］，又稱之為2 類機制。但不同位點或區(qū)域的突變會有一些特殊的作用方式。比如，Gong等［24］的研究表明，LQT2 的無義突變?nèi)鏦1001X 和R1014X，會通過一種稱作無義介導(dǎo)的mRNA 衰減(nonsense-mediated mRNA decay，NMD)機制引起成熟突變RNA 水平的下降，而不是產(chǎn)生截短蛋白。提示通過NMD 導(dǎo)致成熟hERG 突變，mRNA 降解是LQT2 病人無義或移碼突變的重要致病機制。隨后的進一步研究發(fā)現(xiàn)，用UPF1 進行RNA 介導(dǎo)的基因敲減抑制NMD 后會增加Q1070X 突變通道蛋白的表達及hERG的電流幅度。更重要的是，發(fā)現(xiàn)用反義嗎啉寡聚核苷酸特異抑制下游內(nèi)含子剪接位點后可以消除Q1070X突變mRNA 的NMD 作用，恢復(fù)功能性Q1070X 突變通道的表達。在LQT2 移碼突變中也觀察到了這種反義嗎啉寡聚核苷酸恢復(fù)突變通道功能表達的現(xiàn)象。提示用反義嗎啉寡聚核苷酸抑制NMD 可能是某些攜帶無義和移碼突變的LQT2 病人潛在的治療手段［25］。2014 年初剛剛發(fā)表的研究又發(fā)現(xiàn)，NMD 是否發(fā)揮作用與無義突變引進的提前終止密碼子(premature termination codon，PTC)的位置有關(guān)，即PTC 必須位于3'端最后兩個外顯子連接處上游至少54～60 個核苷酸，而且下游的內(nèi)含子還必須功能正常，因為用反義嗎啉寡聚核苷酸抑制下游內(nèi)含子剪切后可抑制NMD，挽救突變的功能表達［26］。

位于N 末端的突變又是另外一種情況。Q81X 無義突變對NMD 機制不敏感，其翻譯在Met124位置重新開始［27］，導(dǎo)致產(chǎn)生N 端截短的hERG 蛋白通道，門控特性發(fā)生改變。C39X、C44X 突變的翻譯則在Met60重新開始，這樣其前面的59 個氨基酸殘基的缺失幾乎占到PAS 域(信號蛋白的一種結(jié)構(gòu)域名稱)的1/3，引起的后果是蛋白轉(zhuǎn)運障礙，hERG 電流完全喪失。PAS域的部分缺失還可引起突變通道蛋白的加速降解。突變和野生型共表達實驗證實這幾個突變不影響野生型通道的功能。提示通過翻譯重新啟動機制產(chǎn)生截短蛋白轉(zhuǎn)運障礙和通道功能異常，是部分攜帶靠近編碼序列N 端PTC 突變的LQT2 患者的致病機制。還有，Ying 等研究了PAS 域的突變對該區(qū)域的空間折疊以及PAS 域和通道其他部分相互關(guān)系的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除R56Q 外的所有其他PAS 區(qū)域突變都會破壞PAS 域的熱穩(wěn)定性。位于PAS 域表面疏水區(qū)塊的6 個突變還會影響PAS 域和N 端截短hERG 蛋白通道的結(jié)合［28］。相反，另外4 個表面突變(C64Y、T65P、A78P、I96T)和1 個埋在蛋白內(nèi)部的突變(L86R)并不影響PAS 域與截短通道的結(jié)合。這個研究強調(diào)了PAS 域和hERG 通道其余部分之相互作用在通道組裝過程中的重要作用，這也解釋了攜帶PAS 區(qū)域突變的患者其轉(zhuǎn)運障礙比之攜帶非折疊區(qū)突變的要嚴重。

還有一類影響到9 號內(nèi)含子的突變又是另外一種機制。KCNH2 編碼Kv11.1 鉀通道，負責心臟IKr。其中編碼蛋白有兩種異構(gòu)體形式:全長的Kv11.1a 和C末端截短的Kv11.1a-USO，它們的表達比例在通道功能的調(diào)節(jié)中起重要作用。那么C 末端截短形式的異構(gòu)體是怎么形成的呢?這是由9 號內(nèi)含子上剪切位點和備擇polyA 之間相互競爭來決定的。Gong 等［29］首先在一個很大的LQTS 家系發(fā)現(xiàn)了一個新的KCNH2突變IVS9-2delA，這是一個在9 號內(nèi)含子上3'受體位置的核苷酸AG 缺失了一個A。然后研究者設(shè)計了一個包含9 號內(nèi)含子的全長KCNH2 基因結(jié)構(gòu)，來研究突變對Kv11.1a 和Kv11.1a-USO 兩種異構(gòu)體在mRNA、蛋白和功能水平表達比例的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這個突變會破壞9 號內(nèi)含子的正常剪切并造成一種獨特的polyA 結(jié)構(gòu)，在HEK293 細胞和HL-1 心肌細胞可以引起有功能的Kv11.1a 向無功能的Kv11.1a-USO 異構(gòu)體的轉(zhuǎn)換。同時在病人淋巴細胞分離得到的mRNA上也證明IVS9-2delA 引起了異構(gòu)體的轉(zhuǎn)換。這項研究提示，IVS9-2delA 突變引起了功能性的Kv11.1a 異構(gòu)體向非功能性的Kv11.1a-USO 異構(gòu)體的表達轉(zhuǎn)換。這種Kv11.1 異構(gòu)體轉(zhuǎn)換代表了一種新的LQTS 致病機制。該研究組的另一項研究［30］隨后發(fā)現(xiàn)，KCNH2 9號內(nèi)含子polyA 的信號活性有賴于順式作用元件(cisacting elements)正常。這些元件發(fā)生突變后就會降低Kv11.1a-USO 表達，增加Kv11.1a mRNA 表達和蛋白翻譯，增大通道電流。更重要的是，用反義嗎啉寡聚核苷酸阻滯這些元件后，KCNH2 9 號內(nèi)含子的polyA備擇過程就被轉(zhuǎn)換成正常剪接途徑，導(dǎo)致主要產(chǎn)生Kv11.1a，其電流顯著增加。提示Kv11.1a 異構(gòu)體的表達可被反義抑制方式上調(diào)，KCNH2 內(nèi)含子polyA 的反義抑制代表了一種新的增加Kv11.1 通道功能的方法。

在基于發(fā)病機制的基因治療方法探討方面，除上面提到過的用UPF1 進行RNA 介導(dǎo)的基因敲減或用反義嗎啉寡聚核苷酸抑制NMD 的方法外，有研究［31］利用等位基因特異的RNA 干擾(RNAi)技術(shù)將突變基因敲減后，使從LQT2 病人誘導(dǎo)多能干細胞分化來的心肌細胞功能重新恢復(fù)了正常，提示這個方法對常染色體顯性遺傳疾病中的負顯性突變是一個潛在的新的治療途徑。

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