顏光美 邁出抗癌長征第一步

“癌癥這件事情非常復(fù)雜，復(fù)雜性超出我們的預(yù)期?！碧岬阶约旱难芯浚伖饷老茸隽诉@樣的背景介紹。這位湖南口音的學(xué)者具有把一項科學(xué)研究講得曲折跌宕又峰回路轉(zhuǎn)的天分。他的一個學(xué)生說，“你真該去聽聽顏老師講課”，有幾個學(xué)生都是聽過他的課后，來到了中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院那間實驗室。

根據(jù)中大官網(wǎng)上的介紹，這間實驗室主要“從事神經(jīng)科學(xué)的研究”，“同時，也從事腦瘤治療新方法的研究?！睂嶒炇依?，這位藥理學(xué)教授繼續(xù)講：癌癥的復(fù)雜性在于，“表面上看上去實體瘤就是體內(nèi)長了個包塊，但實際上，目前發(fā)現(xiàn)，組成這個包塊的細(xì)胞有很多差異性，針對某一種細(xì)胞殺滅時，其他未被殺滅的種類仍會繼續(xù)增殖，又變成腫瘤中的主流?！蹦壳暗陌┌Y治療中，最困難的抗藥性和復(fù)發(fā)問題因此而來。

今年，這里的研究團(tuán)隊在《美國科學(xué)院院刊》上發(fā)表了一篇名字拗口的論文，也讓顏光美成了新聞人物。那是關(guān)于一種新的抗癌方法——溶瘤病毒M1，而相關(guān)的報道帶來了一系列意想不到的效果。論文9月10日被接受，10月6日刊出，自10月中旬開始，好幾個晚上，作為論文的通訊作者，顏光美需要回復(fù)280-300封的患者來信，“還有很多患者要跑到我的辦公室來”，這位藥理學(xué)家很無奈，“現(xiàn)在還只是處于實驗室階段。”

這一切，需要追溯到關(guān)于他們的溶瘤病毒研究的報道。部分報道，中國科學(xué)家“找到癌細(xì)胞天敵”，甚至，“消滅癌癥”之說隨處可見。在那些報道中，癌癥仿佛只是屠刀下的一頭柔弱羔羊。問顏光美怎么看這些報道，他低頭沉思后陳述了自己接受采訪的始末，然后，很委婉地表示：“參與報道的記者……寫作有不同的角度，不同的風(fēng)格，使用不同的比喻，我覺得，大概是這些會給公眾造成一些不準(zhǔn)確的理解。”對報道的事情解釋得差不多的時候，他終于忍不住表達(dá)了小小的批評意見：“一定要寫準(zhǔn)確，不能寫過頭。在藥物研發(fā)、癌癥、生命攸關(guān)的這類問題上，一句話寫過頭，整個報道就不真實了?！?/p>

于是，先從癌癥談起。

化療、靶點(diǎn)藥、病毒

癌癥是一種古老的疾病，它源于我們體內(nèi)某些細(xì)胞不正確地增生，出于某些目前尚不明白的原因，“壞”細(xì)胞脫離了正常的新陳代謝，成為無限增殖的不死細(xì)胞。最初，人們對付這類細(xì)胞的辦法是切除。這是個好主意，但很多情況下，并不能進(jìn)行手術(shù)切除。上世紀(jì)上半葉，人們終于找到了多種化學(xué)物質(zhì)可以在一定程度上阻止癌細(xì)胞的增殖，它們或剝奪細(xì)胞分裂所需的某種重要營養(yǎng)，或阻撓細(xì)胞分裂所需的構(gòu)架，從而開啟了“化療時代”。從原理上來講，這些化學(xué)藥物針對的主要是癌細(xì)胞增殖快的特點(diǎn)——如若阻礙細(xì)胞分裂，受影響最大的是癌細(xì)胞而非正常細(xì)胞。然而，生長是癌癥的標(biāo)志，同樣也是生命的標(biāo)志，一種針對細(xì)胞生長的毒素，最終會攻擊正常的細(xì)胞生長，同時，人體中生長最快的細(xì)胞會從一開始就像癌細(xì)胞一樣承受化療藥物的攻擊，結(jié)果造成患者頭發(fā)脫落、皮膚干燥、口腔潰瘍……

1960年代，美國尼克松政府曾有兩個計劃，一個是登月，一個是攻克癌癥，當(dāng)時的人們認(rèn)為，攻克癌癥比上月球容易得多。然而，事實并非如此，隨著時間流逝，化療的局限性和缺陷日漸顯現(xiàn)。比如，顏光美向我們指出的另外兩種化療的局限：某些癌細(xì)胞通過休眠躲過了專門針對“快速分裂特性”的打擊，所以，停藥后癌癥復(fù)發(fā);腫瘤細(xì)胞生長到一定程度，會釋放一種提醒其他癌細(xì)胞不要生長太快的信號，把長得最快的細(xì)胞干掉后，沒人釋放信號，原本被抑制的癌細(xì)胞覺醒了……

化療時代之后，“精確制導(dǎo)”成了癌癥研究的重點(diǎn)。根據(jù)各種癌癥各自不同的弱點(diǎn)，各種小分子和大分子的靶向藥物開始出現(xiàn)……而在這所實驗室，最初的想法是針對顱內(nèi)腫瘤。那類腫瘤在大腦中盤根錯節(jié)，很難通過手術(shù)切除。人體用來防止毒素進(jìn)入大腦的進(jìn)化產(chǎn)物——血腦屏障，很好地保護(hù)了大腦里的腫瘤，使得很多化療藥物無法發(fā)揮作用。“我們選擇M1時，引發(fā)我們興趣的是它的一個特性，它可以跨過血腦屏障。后來發(fā)現(xiàn)，這個病毒對肝癌、腸癌、膀胱癌的有效性比對腦癌還要大?！?/p>

M1病毒的發(fā)現(xiàn)可以追溯至1960年代。1964年7月14日，為了研究南方的傳染性疾病，一群來自北京的科學(xué)家在海南保亭縣抓獲了50只蚊子，從這些蚊子體內(nèi)，他們分離出了這種病毒。這些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，M1除了在馬身上會引起非常輕微的類似感冒的癥狀，對人和絕大多數(shù)動物都幾乎沒有致病性，不會引起什么癥狀。M1可以傷害體重低于12克的小鼠，但如果小鼠再長大一點(diǎn)，M1對它便全無作用了。于是，以致病微生物為主要研究對象的那批科學(xué)家對M1喪失了興趣，命名之后，病毒便被封藏。幾十年后，這種從未感染過人的病毒吸引了顏光美的注意，這不僅因為非致病病毒的安全性較高，而且，因為人類的免疫系統(tǒng)不認(rèn)識M1，避免了“出師未捷身先死”的悲慘結(jié)局，為它爭取到到達(dá)病灶的寶貴時間。

M1的發(fā)現(xiàn)過程是一系列邏輯清晰的實驗設(shè)計。最初，文章的另一位通訊作者胡駿剛?cè)雽嶒炇遥瑖L試過一系列非致病病毒后，他們發(fā)現(xiàn)M1病毒可以殺死大鼠的腦癌細(xì)胞。5年后，2009年，在《細(xì)胞循環(huán)》（Cell"Cycle）上，顏光美與胡駿就發(fā)表論文，報告了他們在M1病毒身上的新發(fā)現(xiàn)——這種病毒在體外實驗中能夠殺滅癌細(xì)胞。

之后的驗證發(fā)現(xiàn)，M1不僅殺死腦癌細(xì)胞，而且可殺死多種人類癌細(xì)胞，并且不傷害正常細(xì)胞。再之后的難點(diǎn)是“找到病毒的選擇性機(jī)制”。6個人，花了5年時間，篩選出五十多個基因，最終找到了一個叫作ZAP的基因。

ZAP表達(dá)的一種鋅指蛋白可以抑制M1病毒的復(fù)制，在ZAP高表達(dá)的細(xì)胞中，M1不起作用，而在ZAP低表達(dá)的細(xì)胞中，M1就成了一種強(qiáng)大的病毒，造成細(xì)胞凋亡。妙處在于，正常細(xì)胞都是ZAP高表達(dá)的細(xì)胞，而69%的肝癌、52%的結(jié)腸癌、61%的膀胱癌的癌組織中，ZAP的表達(dá)都低于旁邊的正常組織。這也就為M1選擇性地殺滅癌細(xì)胞提供了便利。

“找到機(jī)制才算把研究做完，而且找到了機(jī)制，有利于之后給藥時進(jìn)行個體化施治?！眰€體化醫(yī)療是醫(yī)學(xué)界近幾年的熱門概念，在這里，個體化施治就意味著，可以通過檢測病人癌細(xì)胞是否ZAP低表達(dá)，來判斷M1對他們身上的癌癥是否有效，進(jìn)而決定是使用M1，還是仍使用常規(guī)療法。

病毒抗癌，這聽上去新鮮而令人振奮，不過在醫(yī)學(xué)界，溶瘤病毒卻并不是什么新鮮玩意兒。在那篇剛剛發(fā)表的論文前言中，幾位作者就曾回顧了這世上的那些成功的溶瘤病毒，它們大多由腺病毒進(jìn)行基因改造而來，而M1是一種天然的非致病病毒，一種人體從未見過的“新病毒”——對新病毒，人體產(chǎn)生抗體需要兩周，這期間，足夠M1到達(dá)病灶了。

與小分子靶點(diǎn)藥物相比，溶瘤病毒的另一個特點(diǎn)則是“激發(fā)免疫”?！安《敬輾О┘?xì)胞后，腫瘤細(xì)胞的碎片會刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而激活免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞殺滅。”M1是否有這類效應(yīng)？“在免疫健全的小鼠上，M1病毒的治療效果比在免疫缺陷的小鼠身上稍微好一些?！?/p>

當(dāng)然，“這些只是從科學(xué)出發(fā)的推測，尚無人體實驗的數(shù)據(jù)。”這是必須的補(bǔ)充。目前，實驗室已經(jīng)開始了在靈長類身上的預(yù)實驗，而臨床試驗？“最快也要3年吧?！?/p>

最滿意的研究

因為“覺得做醫(yī)生去救人是一個一個去救的，但發(fā)明一種藥，你就可以一下子拯救成千上萬人”，這位醫(yī)學(xué)院的畢業(yè)生選擇了做基礎(chǔ)研究，而不是臨床。1996年，顏光美從美國歸來，之后一年中，有12位博士生受他感召歸國，這在當(dāng)時非常罕見。1999年，在擔(dān)任中山醫(yī)科大學(xué)附屬三院院長期間，他按照國際慣例進(jìn)行了醫(yī)療設(shè)備采購的公開招標(biāo)，比常規(guī)采購節(jié)約資金20%以上，被譽(yù)為“陽光下的交易”。8天后，他的院長職位被免除，理由是“公開招標(biāo)在醫(yī)療界造成不良影響，而且沒有請示上級”。這次事件及背后的中國醫(yī)療體制的頑疾，造成了巨大影響。在當(dāng)時的報道中，他被認(rèn)為是一個“新理想主義者”。

對于15年前的往事，顏光美“到現(xiàn)在都不愿意多談”?！爱?dāng)時我們剛從國外回來，對國內(nèi)的醫(yī)療領(lǐng)域也不太了解，當(dāng)時的動機(jī)非常單純。（現(xiàn)在看來，）當(dāng)時的整個社會也許還沒有做好準(zhǔn)備?！辈贿^塞翁失馬，他因此獲得了更多的時間和精力投入科研工作?！爱吘?，無論對于持什么樣管理理念的管理者，科學(xué)研究工作都是比較容易獲得支持的?！?/p>

之后，他的主要工作集中于大學(xué)和實驗室。作為學(xué)校的副校長，他曾負(fù)責(zé)過學(xué)校的科研、教學(xué)，學(xué)生工作，繁瑣的雜務(wù)之外，他最喜歡的是在實驗室的時光。每周的周一周三晚上7-9點(diǎn)，只要不出差，他會固定地參與學(xué)生們的實驗室例會，周一討論文獻(xiàn)，周三討論自己實驗室的研究，以及相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展。周六周日，如果沒有其他工作，他也會出現(xiàn)在實驗室。

15年后，這位藥理學(xué)家說，自己“最喜歡的事情是做研究”。不過，令他最滿意的研究卻并非M1，而是一種針對中風(fēng)的神經(jīng)元保護(hù)劑——“近年來《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》上報道過類似的至少9個藥物臨床試驗的失敗，其中特別重要的一個來自阿斯利康公司，那個藥物的失敗，意味著15億英鎊付之東流。”而他的研究，目前已經(jīng)耗時18年，之前的9年找到了一種化合物，卻因為制造工藝太繁雜，不可能進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)而放棄。利用失敗的經(jīng)驗，他們又篩選發(fā)現(xiàn)了一種新功能的膽固醇代謝產(chǎn)物，大約2015年初就要正式進(jìn)行臨床試驗，“領(lǐng)先M1至少3年?！?/p>

讓顏光美更滿意的是，“那個藥物的研發(fā)過程中，幾個很有意思的發(fā)現(xiàn)”，包括發(fā)現(xiàn)了牛黃中真正的起效成分，一種起神經(jīng)保護(hù)作用的小分子。在今年8月底，相關(guān)的研究發(fā)表在了《神經(jīng)科學(xué)雜志》（Journal"of"Neuroscience）上，“我在美國的導(dǎo)師看到這篇文章，還特意發(fā)信稱贊了我們這個研究?！?/p>

除了日常和實驗室的工作，他喜歡電子閱讀，讀歷史類的書。他最崇拜的人是達(dá)爾文。在達(dá)爾文那個時代，有人發(fā)明了電燈，有人發(fā)明和改良了蒸汽機(jī)，這令人類的生活變得便利，而只有達(dá)爾文的進(jìn)化論，“讓人變得聰明起來?！?/p>

“我們現(xiàn)在應(yīng)用了大量的分子手段證明的一個東西，人家只要坐著船，到各地去看一看，看看鳥的嘴巴，看看動物尾巴變長變短了，就能發(fā)現(xiàn)這些東西的紐帶是進(jìn)化。我就經(jīng)常在想，這個人是怎么想出來的這些東西。達(dá)爾文，把整個人類從愚昧狀態(tài)下解放出來了。”

顏光美說醫(yī)改

最近幾年來，政府對醫(yī)療投入的不足凸顯了。在改革開放早期，對整個醫(yī)療行業(yè)，采取的策略是不給投入給政策，放開醫(yī)院去創(chuàng)收，這是當(dāng)時找到的一個沒有辦法的辦法。當(dāng)時還把藥品的定價權(quán)交給了醫(yī)院，有個策略叫作“以藥養(yǎng)醫(yī)”，把藥品加價權(quán)交給了醫(yī)院，醫(yī)院就可以從藥品加價上取得一些回報，填補(bǔ)醫(yī)療服務(wù)價格偏低的問題。最近一段時間以來，嗯，大概最近十多年以來，政府開始意識到這件事情，進(jìn)而逐步加大在醫(yī)療方面的投資，幾乎有幾千個億。

我們過去有個認(rèn)識，西方發(fā)達(dá)國家，比如美國，仍然有幾千萬人沒有醫(yī)保，但當(dāng)時我們沒有意識到，十多年前，中國只有城鎮(zhèn)工作人員納入了醫(yī)保體系，剩下的幾億農(nóng)民當(dāng)時是沒有（醫(yī)保）的。最近一段時間，國家開始意識到了這個問題，在推行廣覆蓋的醫(yī)療保險策略，農(nóng)村也有了新農(nóng)合，我估計，這項工作使得中國95%以上的人都有了不同程度的醫(yī)療保險。這個保險的額度還不低。我記得很多年前，每個人都有一塊錢、兩塊錢的醫(yī)療方面的撥款，現(xiàn)在好像這個數(shù)字增加到了幾百塊每人的水平，除了中央財政的補(bǔ)貼，省政府、縣政府、地方上都有相應(yīng)的補(bǔ)助。這是個巨大的進(jìn)步，但這么大的投入，仍然不夠。

有和沒有的問題已經(jīng)解決得差不多了，下一步是夠和不夠的問題，不過，根據(jù)發(fā)達(dá)國家的經(jīng)驗來看，大概永遠(yuǎn)都沒有夠的那一天。所以我覺得，“深水區(qū)”大概集中地體現(xiàn)在政府投入和需求的不匹配。（在這個背景下），整個醫(yī)療體系中各種利益主體之間的平衡問題需要解決。醫(yī)院的國家撥款不夠，很多東西需要醫(yī)院承擔(dān)，雖然叫公立醫(yī)院，但國家給醫(yī)院的撥款，負(fù)擔(dān)那些（醫(yī)院的）離退休人員的工資就花得差不多了。另外，很多地方建了很漂亮的醫(yī)院大樓，引進(jìn)了很先進(jìn)的設(shè)備，但這些花費(fèi)，都要醫(yī)院的收入來支付，醫(yī)院就得創(chuàng)收。然后醫(yī)藥企業(yè)那邊，因為藥品銷售價格、藥品銷售方式的改革，確實有些價廉物美的藥，但（只賣這些藥），藥廠的利潤太少，它會虧本，他們就沒有生產(chǎn)積極性了……所以，目前的矛盾很多，回旋的余地卻越來越小。