?；撬釋?duì)糖尿病及其并發(fā)癥的作用

景文瑩

牛磺酸（2-氨基乙磺酸）廣泛分布在哺乳動(dòng)物組織中。許多研究顯示，?；撬嵩诟鞣N組織中具有細(xì)胞保護(hù)作用;牛磺酸調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的功能，包括抗氧化作用、離子運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)及與膽汁酸的結(jié)合等。體內(nèi)的?；撬醽?lái)自于生物合成和膳食攝入，?；撬嵩诟闻K中主要由甲硫氨酸和半胱氨酸合成。?；撬嵩谌梭w內(nèi)的生物合成能力非常低，貓?bào)w內(nèi)沒(méi)有?；撬?，然而?；撬嵩趪X動(dòng)物體內(nèi)具有較高的合成能力。攝入的?；撬峥蓙?lái)自于肉和水產(chǎn)品，特別是水產(chǎn)品富含?；撬帷Ｑ芯孔C實(shí)，?；撬釋?duì)胰島素依賴(lài)性、非胰島素依賴(lài)性以及胰島素耐受性糖尿病的有效性。此外，?；撬嵊欣诜乐翁悄虿〔l(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌病。

一、?；撬釋?duì)糖尿病動(dòng)物模型的作用

1.牛磺酸對(duì)Ⅰ型糖尿病動(dòng)物模型的作用 在糖尿病發(fā)病時(shí)，用?；撬嶂委熆梢砸种芐TZ Ⅰ型糖尿病大鼠的高血糖，降低血漿糖化血紅蛋白、膽固醇和甘油三酯水平。此外，?；撬釡p少了Ⅰ型糖尿病的血脂過(guò)氧化產(chǎn)物。有研究報(bào)道，?；撬峥深A(yù)防四氧嘧啶誘導(dǎo)的Ⅰ型糖尿病家兔的高血糖水平。值得關(guān)注的是，在糖尿病發(fā)病的時(shí)間點(diǎn)，使用?；撬嶂委熚茨芨纳脾裥吞悄虿?dòng)物模型的高血糖水平，表明牛磺酸對(duì)Ⅰ型動(dòng)物模型的降低血糖水平的作用可能是由于STZ或四氧嘧啶的β細(xì)胞的保護(hù)作用。有趣的是，注射STZ2天后，添加牛磺酸能夠增加糖尿病大鼠的存活數(shù)，表明牛磺酸可抵抗由高血糖誘導(dǎo)的一些應(yīng)激。

2.牛磺酸對(duì)肥胖誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物模型的作用 大冢長(zhǎng)埃文斯德島脂肪肝（OLETF）大鼠是非胰島素依賴(lài)型糖尿病的動(dòng)物模型，此大鼠和正常大鼠相比表現(xiàn)高血糖、胰島素耐受性以及積累的腹部脂肪。飼喂?；撬崮芨纳芆LETF大鼠的高血糖和胰島素耐受性已被證明。牛磺酸還可抑制血清甘油三酯和膽固醇水平的升高，但不能抑制身體重量和腹部脂肪量的增加。雖然預(yù)測(cè)?；撬峥梢约訌?qiáng)熱量的消耗或脂質(zhì)氧化，但添加?；撬岵坏珱](méi)有增加反而減少了能量消耗，沒(méi)有改變OLETF大鼠的脂質(zhì)氧化反應(yīng)。關(guān)于體重和脂肪量，添加?；撬崮軌蜃柚垢咧嬍痴T導(dǎo)的體重增加，也可以阻止高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠脂肪量的增加。?；撬釋?duì)肥胖的作用可能會(huì)根據(jù)動(dòng)物種類(lèi)或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)而改變。

3.?；撬釋?duì)飼喂果糖的大鼠模型的作用 高果糖飲食損害葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，添加?；撬嵋种骑曃垢吖堑拇笫竽Ｐ偷母哐撬胶鸵葝u素耐受性。此外，添加?；撬崮軌蚪档惋曃垢吖谴笫笱趸瘧?yīng)激的生物指標(biāo)，例如脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和共軛效應(yīng)。此外，?；撬岣纳骑曃构谴笫蟮哪蚣る尼尫琶富钚?，

而添加牛磺酸的作用被Hoe 140和激肽B2受體拮抗劑的共同作用所阻止。激肽影響胰島素釋放和胰島素功能，可能涉及?；撬釋?duì)胰島素耐受性作用的分子機(jī)制。

4.?；撬釋?duì)急性血糖或脂質(zhì)灌注動(dòng)物模型胰島素分泌和胰島素敏感性的作用 雖然6小時(shí)的高糖輸液導(dǎo)致胰島素刺激的外周葡萄糖攝入量減少，但?；撬崤c葡萄糖的共輸注可阻止葡萄糖攝取不足。此外，?；撬崤c葡萄糖的共輸注可抑制比目魚(yú)肌肉高葡萄糖輸注所導(dǎo)致的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，表明?；撬釋?duì)骨骼肌的抗氧化作用涉及到抗外周胰島素耐受性的作用途徑。然而，?；撬岵荒茏柚蛊咸烟谴碳は乱葝u素分泌的減少，也不能阻止由48小時(shí)高糖灌注所導(dǎo)致的活性氧的增加。?；撬岬谋Ｗo(hù)作用，例如線(xiàn)粒體中鈣的調(diào)節(jié)和蛋白折疊加工后的穩(wěn)定性，可對(duì)抗暴露在人工培養(yǎng)的β細(xì)胞上的高糖。

二、牛磺酸抗糖尿病并發(fā)癥的作用及其分子機(jī)制

1.?；撬崴皆谔悄虿≈械淖兓?血漿和組織中的牛磺酸水平在病理生理學(xué)條件下發(fā)生改變。胰島素依賴(lài)型糖尿病患者血漿牛磺酸濃度大大低于對(duì)照組。通常，由鏈脲佐菌素或四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物已經(jīng)證明血漿?；撬崴降南陆?。Ⅱ型糖尿病患者體內(nèi)的血漿?；撬崴奖冉】嫡咭?。由于牛磺酸缺乏與組織機(jī)能障礙有關(guān)，糖尿病患者體內(nèi)牛磺酸水平下降可能涉及到糖尿病并發(fā)癥。

2.內(nèi)皮功能障礙 大多數(shù)糖尿病并發(fā)癥與血管病變有關(guān)。微血管病變引起視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變，而大血管病變導(dǎo)致心肌病和動(dòng)脈粥樣硬化。長(zhǎng)期服用?；撬幔墒筍TZ糖尿病老鼠的乙酰膽堿擴(kuò)張主動(dòng)脈環(huán)的功能恢復(fù)正常，同時(shí)血管舒張能力也明顯減弱。此外，離體組織在含有?；撬岬沫h(huán)境中培養(yǎng)2小時(shí)，可使STZ糖尿病大鼠主動(dòng)脈環(huán)對(duì)去甲腎上腺素的高反應(yīng)性下降，而對(duì)乙酰膽堿的低反應(yīng)性升高。

3.糖尿病腎病 添加?；撬崤c注射STZ同時(shí)進(jìn)行，可有效減少蛋白尿和腎小球硬化癥的發(fā)生，以及腎小管間質(zhì)性纖維化。誘導(dǎo)糖尿病第4個(gè)月后開(kāi)始服用?；撬?，顯著抑制糖尿病大鼠的尿蛋白排泄、腎小球間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)膨脹，以及腎小球的TGF-b表達(dá)和氧化應(yīng)激反應(yīng)。體外研究也表明，牛磺酸治療可以抑制腎近曲小管細(xì)胞高血糖引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和TGF-b的表達(dá)。?；撬峥梢詼p輕高血糖引起的細(xì)胞生長(zhǎng)損害和腎小管細(xì)胞肥大，其機(jī)制涉及到抑制MAPK和STAT3信號(hào)通路。牛磺酸還能有效抑制AGE誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞的肥大和纖維化，及纖維化相關(guān)基因的表達(dá)。

4.視網(wǎng)膜病變 STZ糖尿病大鼠服用?；撬?，可以有效抑制視網(wǎng)膜的亞顯微結(jié)構(gòu)的改變，降低膠質(zhì)纖維的酸性蛋白（GFAP）的表達(dá)，但對(duì)動(dòng)物的血糖水平?jīng)]有影響。GFAP是糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)增生和凋亡的標(biāo)志，提示?；撬嵊蓄A(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用。?；撬崮茱@著降低STZ糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜羰基二烯的含量，抑制VEGF的表達(dá)，抑制血管新生，表明?；撬峥赡芫哂屑m正STZ糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜血管增生性病變的作用。雖然視網(wǎng)膜中谷氨酸的增加與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展有關(guān)，但?；撬崮軌蜃柚筍TZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠視網(wǎng)膜谷氨酸含量的增加及蛋白質(zhì)的減少。

5.白內(nèi)障 ?；撬岜徽J(rèn)為是最豐富的游離氨基酸，?；撬崴皆赟TZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠糖尿病性白內(nèi)障群體中有所下降。長(zhǎng)期添加?；撬崮軌蚪档蚐TZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠丙二醛水平。對(duì)于經(jīng)高糖飲食處理6天的晶狀體，盡管?；撬釠](méi)有提高其透明度，但卻抑制了蛋白羧基化作用。這些研究表明?；撬岜Ｗo(hù)透鏡免受高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的損害，但?；撬峥拱變?nèi)障的作用仍存在爭(zhēng)議。

6.神經(jīng)病變 神經(jīng)中山梨糖醇的累積與糖尿病周?chē)窠?jīng)病變有關(guān)。當(dāng)高血糖條件下細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖增加時(shí)，過(guò)量的葡萄糖通過(guò)醛糖還原酶代謝成山梨糖醇。有機(jī)滲透調(diào)節(jié)物質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞外滲透壓，維持細(xì)胞容積，包括山梨糖醇、?；撬峒凹〈?。?；撬岷图〈荚赟TZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠神經(jīng)中有所降低，然而醛糖還原酶抑制劑的調(diào)控減少了牛磺酸和肌醇的損耗，表明山梨糖醇的過(guò)量積累導(dǎo)致其他有機(jī)滲透調(diào)節(jié)物質(zhì)的損耗。有趣的是，暴露在高糖環(huán)境的細(xì)胞減少了?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá);與之相反，醛糖還原酶抑制劑或抗氧化劑則會(huì)增加?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，促成了山梨糖醇對(duì)細(xì)胞內(nèi)牛磺酸濃度調(diào)節(jié)的重要作用。雖然STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型中觀察到糖尿病神經(jīng)病變，但添加?；撬崮芨纳粕窠?jīng)功能障礙，例如神經(jīng)傳導(dǎo)障礙和痛覺(jué)過(guò)敏，并能改善神經(jīng)血流量的不足。添加?；撬崮軠p少神經(jīng)中的氧化應(yīng)激，并能夠阻止STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠由鈣導(dǎo)致的感覺(jué)神經(jīng)元的損傷。添加?；撬崮鼙苊釹TZ誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的減少。牛磺酸抗糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變的應(yīng)用價(jià)值在糖尿病育肥兔的實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)。

7.動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成 糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化的主要致病因素。血管內(nèi)皮功能障礙和氧化的低密度脂蛋白在血管中的積累，是動(dòng)脈粥樣硬化的重要特征。?；撬釋?duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，例如降低氧化的低密度脂蛋白和抗細(xì)胞凋亡，對(duì)糖尿病性動(dòng)脈粥樣硬化起到有效的抑制作用。血小板活化和聚集導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化是血栓形成的重要原因。糖尿病患者血小板功能的改變使血小板對(duì)應(yīng)激敏感，從而易形成血栓。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者體內(nèi)血小板和血漿?；撬崴蕉枷陆怠Ｒ?yàn)榕；撬岬膿p耗導(dǎo)致血小板聚集的增加，有人推測(cè)，認(rèn)為添加牛磺酸能夠防止糖尿病患者血小板聚集。為胰島素依賴(lài)型糖尿病患者補(bǔ)充牛磺酸90天，每天1.5克，可抑制由花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集。

研究表明，添加?；撬釋?duì)動(dòng)物模型的糖尿病及其并發(fā)癥都有積極作用，牛磺酸的多重作用可以起到預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的作用，特別是?；撬釋?duì)氧化應(yīng)激的抑制作用與糖尿病的各種致病途徑相關(guān)。但大部分臨床研究尚未證明?；撬釋?duì)胰島素耐受性糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的有效作用。牛磺酸的攝入被認(rèn)為是安全的，和食物中的氨基酸一樣。雖然一些報(bào)道認(rèn)為?；撬崦刻?克的攝入水平是安全的，但在臨床中使用更高水平的?；撬釀┝?，并無(wú)不良反應(yīng)。