基于環(huán)糊精的星形聚合物的合成方法研究進(jìn)展

蘭松，劉郁楊

(西北工業(yè)大學(xué) 理學(xué)院 應(yīng)用化學(xué)系，陜西 西安 710129)

星形聚合物是由多條相同或不同的線形臂，通過(guò)有限的節(jié)點(diǎn)連接于同一中心核體而構(gòu)成的具有三維支化結(jié)構(gòu)的大分子［1］。與線形聚合物相比，星形聚合物可以在較小的空間里實(shí)現(xiàn)多功能性［2］?；诃h(huán)糊精的星形聚合物是指星形聚合物中含環(huán)糊精結(jié)構(gòu)單元的一類大分子。環(huán)糊精具有多羥基(伯羥基與仲羥基)及疏水空腔的分子結(jié)構(gòu)，多羥基的反應(yīng)特性使環(huán)糊精本身可以作星形聚合物的核［3-4］。更為重要的是環(huán)糊精疏水的空腔對(duì)廣泛的客體分子具有超分子包合性，這賦予了含環(huán)糊精聚合物分子的包合性功能。因此，基于環(huán)糊精的星形聚合物在分子識(shí)別、新型大分子構(gòu)筑及藥物控釋等諸多方面有著廣泛的應(yīng)用前景［5］。

本文綜述基于環(huán)糊精的具有不同結(jié)構(gòu)的星形聚合物合成方法的研究進(jìn)展，涉及開環(huán)聚合、原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)、可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合以及點(diǎn)擊反應(yīng)等。

1 開環(huán)聚合法

利用環(huán)糊精上的羥基引發(fā)單體開環(huán)聚合可以合成出以環(huán)糊精為核的星形聚合物。Li 等［6］在三苯氧基釔催化下，直接用β-CD 引發(fā)ε-己內(nèi)酯(ε-CL)開環(huán)聚合，合成出了臂數(shù)為4 ～6 的星形聚(ε-己內(nèi)酯)。Huin 等［7］在DMF 中直接用β-CD 引發(fā)環(huán)氧乙烷開環(huán)聚合，但發(fā)現(xiàn)由于環(huán)糊精上的羥基反應(yīng)性的不同，使產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)不確定。

為了得到特定結(jié)構(gòu)的星形聚合物，可對(duì)環(huán)糊精上的羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)反應(yīng)，然后再用未被保護(hù)的羥基引發(fā)單體開環(huán)聚合合成星形聚合物。如Gou等［8］先用醋酸酐對(duì)β-CD 上的仲羥基進(jìn)行酯化保護(hù)，然后在辛酸亞錫的催化下用環(huán)糊精上的伯羥基引發(fā)ε-CL 單體本體開環(huán)聚合，合成出了七臂星形聚(ε-己內(nèi)酯)(CDSPCLs)。他們還進(jìn)一步將甲氧基聚乙二醇(mPEG)偶合到CDSPCLs 的末端，合成出了兩親性星形聚(ε-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇(CDSPCLb-PEGs)。CDSPCL-b-PEGs 可自組裝成粒徑10 ～40 m 不等的球形膠束。另外，該研究小組［9］在用叔丁基二甲基氯硅烷對(duì)β-CD 上的伯羥基進(jìn)行保護(hù)后，用β-CD 上的仲羥基引發(fā)ε-CL 開環(huán)聚合反應(yīng)，合成出了星形聚(ε-己內(nèi)酯)(CDSi-SPCL)。再將CDSi-SPCL 中環(huán)糊精上被保護(hù)的羥基脫保護(hù)，并改性成ATRP 引發(fā)基團(tuán)，進(jìn)而引發(fā)丙烯酸叔丁酯(tBA)聚合，得到了一種含14 條聚(ε-己內(nèi)酯)(PCL)臂和7 條聚丙烯酸叔丁酯(PtBA)臂的雜臂星形聚合物。研究發(fā)現(xiàn)，聚丙烯酸叔丁酯臂水解成聚丙烯酸臂后，該雜臂星形聚合物能夠在水中自裝成多種形態(tài)。

也可以將環(huán)糊精上的羥基取代，用取代基團(tuán)引發(fā)單體開環(huán)聚合合成星形聚合物。Pereira 等［10］先用碘取代β-CD 上的伯羥基，再用乙酸酐保護(hù)β-CD上的仲羥基，用碘代基團(tuán)引發(fā)2-甲基-2-惡唑啉進(jìn)行陽(yáng)離子開環(huán)聚合反應(yīng)，得到了以β-CD 為核的七臂星形聚(2-甲基-2-惡唑啉)。

2 ATRP 法

目前，關(guān)于用ATRP 法合成基于環(huán)糊精的星形聚合物的報(bào)道較多，張華承等［11］已對(duì)這方面進(jìn)行了綜述，本節(jié)主要介紹最近的研究進(jìn)展。

通過(guò)分子設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)基于環(huán)糊精的星形聚合物的多功能性。Hu 等［12］通過(guò)與環(huán)糊精上羥基的反應(yīng)，合成出了含可斷裂的二硫鍵的ATRP 引發(fā)劑CD-SSBr，引發(fā)甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)聚合，合成出了星形聚甲基丙烯酸縮水甘油酯(CD-SS-PGMA)。通過(guò)乙醇胺與環(huán)氧基的反應(yīng)，對(duì)CD-SS-PGMA 進(jìn)行了改性。改性后的星形聚合物中含有大量的仲胺和羥基基團(tuán)，它能夠有效地轉(zhuǎn)染pDNA。Zhang 等［13］用2-溴異丁酰溴與β-CD 上的伯羥基反應(yīng)，合成出了每個(gè)分子約有4 個(gè)引發(fā)點(diǎn)的ATRP 引發(fā)劑，進(jìn)而合成出星形聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)。該星形聚合物與臂末端含有金剛烷基的8 臂星形聚乙二醇間的超分子作用，使它們可以自組裝形成一種結(jié)構(gòu)新穎的超分子星形聚合物。該超分子聚合物具有溫度敏感性，改變溫度可使其發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變。

Pang 等［14］以2-溴異丁酰溴全?；男缘摩?CD為ATRP 引發(fā)劑(21Br-β-CD)，通過(guò)連續(xù)的兩步ATRP 反應(yīng)，合成出了星形聚丙烯酸叔丁酯-b-聚苯乙烯嵌段共聚物。聚丙烯酸叔丁酯鏈水解后使得星形聚合物具有兩親性。

Xiu 等［15-16］用氯乙酰氯(CAC)與β-CD 反應(yīng)，得到了不同酯化度的β-CD 衍生物(包括4-Cl-β-CD、7-Cl-β-CD、14-Cl-β-CD 和21-Cl-β-CD)ATRP 引發(fā)劑，引發(fā)DMAEMA 聚合，合成出了不同臂數(shù)的陽(yáng)離子星形聚合物(s-CDPDs)。他們發(fā)現(xiàn)，星形聚合物的臂數(shù)越少，表現(xiàn)出的細(xì)胞毒性越低。Li 等［17］也將β-CD 改性為具有3、7 和14 個(gè)引發(fā)點(diǎn)的ATRP 引發(fā)劑，進(jìn)而合成出了臂數(shù)分別為3、7 和14 的星形聚(N-乙烯基咔唑)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)激發(fā)波長(zhǎng)為320 nm時(shí)，星形聚(N-乙烯基咔唑)的熒光強(qiáng)度會(huì)隨著臂數(shù)的增加而降低。

穆成廣等［18］合成了以環(huán)糊精為核的雜臂星形聚合物。他們先將磺?；木垡叶紗渭酌?MPEG-OTs)與乙二胺化環(huán)糊精(CD-EDA)反應(yīng)，合成出了端β-CD 基聚乙二醇單甲醚(MPEG-CD);然后利用2-氯丙酸與β-CD 上的羥基反應(yīng)，合成出了具有2 ～4 個(gè)引發(fā)點(diǎn)的ATRP 引發(fā)劑MPEG-CD-Clx，引發(fā)NIPAm 聚合，合成出了雜臂星形聚合物MPEGCD-PNIPAmx。當(dāng)溫度達(dá)到37 ℃以上時(shí)，MPEG-CDPNIPAmx在水溶液中表現(xiàn)出兩親性，并可自組裝成以PNIPAm 為核，β-CD 和MPEG 為殼的納米膠束。

Liu 等［19］用ATRP 反應(yīng)合成出以β-CD 為核的21 臂星形PNIPAm(star-PNIPAm)，用star-PNIPAm繼續(xù)引發(fā)單取代乙烯基環(huán)糊精單體(GMA-EDA-β-CD)發(fā)生ATRP 反應(yīng)，合成出了臂端含環(huán)糊精基團(tuán)的星形聚合物star-PNIPAm-CD，star-PNIPAm-CD 具有溫敏性與分子識(shí)別特性。

Zhang 等［20］以2-溴異丁酰溴改性的聚乙二醇(PEG-Br)為ATRP 大分子引發(fā)劑，引發(fā)乙烯基環(huán)糊精單體與DMAEMA 共聚，合成出了具有pH 響應(yīng)性的環(huán)糊精星形聚合物。研究發(fā)現(xiàn)，星形聚合物與疏水性客體分子經(jīng)超分子的作用，可以自組裝成高級(jí)結(jié)構(gòu)的納米粒子，組裝體的形態(tài)受到客體分子的種類、溶液的酸堿度以及主/客體分子配比的影響。這種星形聚合物對(duì)阿霉素有控制釋放作用。

3 點(diǎn)擊反應(yīng)與其它聚合技術(shù)聯(lián)用

3.1 點(diǎn)擊反應(yīng)與ATRP 聯(lián)用

Wang 等［21］采用點(diǎn)擊化學(xué)的方法合成了末端含有雙鍵基團(tuán)的環(huán)糊精單體，并將其鍵接到了星形聚甲基丙烯酯(sPMA)的末端，也得到了以環(huán)糊精為端基的星形聚合物(sPMACD)。他們發(fā)現(xiàn)，這種星形聚合物(sPMACD)能夠與含有金剛烷的聚乙二醇(PEG2AD)自組裝成納米粒子。

Xu 等［22］用ATRP 法合成出端炔基PNIPAm，用端炔基PNIPAm 分別與疊氮化β-CD 衍生物β-CD-(N3)7及β-CD-(N3)21進(jìn)行點(diǎn)擊反應(yīng)，合成出了具有溫度敏感性7 臂及21 臂星形聚合物。另外，該研究小組［23］采用疊氮基團(tuán)和2-溴丙酰基分別改性β-CD的伯羥基和仲羥基，得到β-CD 衍生物(N3)7-CD-(Br)14。用(N3)7-CD-(Br)14引發(fā)NIPAm 發(fā)生ATRP 反應(yīng)，再與端炔基聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEA)進(jìn)行點(diǎn)擊反應(yīng)，合成出了雜臂星形聚合物(PDEA30)7-CD-(PNIPAm25)14。(PDEA30)7-CD-(PNIPAm25)14在不同溫度和pH 值的水溶液中組裝成了兩種不同類型的聚合物囊泡。

Bai 等［24］先用點(diǎn)擊反應(yīng)將兩個(gè)β-CD 鍵接到聚乙二醇(PEG)的兩端(PEG-2CD)，然后用2-氯丙酸與PEG-2CD 上羥基的反應(yīng)，合成出ATRP 引發(fā)劑，引發(fā)NIPAm 聚合，得到了啞鈴型雜臂星形聚合物。研究發(fā)現(xiàn)，該啞鈴型雜臂星形聚合物具有溫度敏感性，其自組裝行為受到客體分子(金剛烷羧酸鈉)的影響。他們［25］還用類似的方法合成了以β-CD 為核，含1 條PEG 臂和6 條PNIPAm 臂的雜臂星形聚合物。

3.2 點(diǎn)擊反應(yīng)與開環(huán)聚合聯(lián)用

Gou 等［26］首先用叔丁基二甲基氯硅烷對(duì)β-CD上的伯羥基進(jìn)行保護(hù)，合成出環(huán)糊精衍生物，然后用環(huán)糊精衍生物上的仲羥基引發(fā)ε-CL 開環(huán)聚合反應(yīng)，合成出了星形聚(ε-己內(nèi)酯)，最后將布洛芬鍵合到PCL 臂鏈的末端。他們進(jìn)一步將被保護(hù)的羥基依次脫保護(hù)、用4-氯丁酰氯酯化及疊氮化，合成出了核含疊氮基團(tuán)的星形聚(ε-己內(nèi)酯)。用點(diǎn)擊反應(yīng)將端炔基PEG 鍵接到星形聚合物的核上，合成出了一種含有布洛芬的雙親水性雜臂星形聚合物。研究發(fā)現(xiàn)，該雜臂星形聚合物對(duì)布洛芬的包載效率要高于物理包載效率。同年，他們［27］還利用同樣的方法，合成了一種藥物接枝的雙親性星形聚(ε-己內(nèi)酯-co-碳酸酯)-b-聚乙二醇。

Zhang 等［28］先將β-CD 上的伯羥基用巰基取代，并用巰基-乙烯基點(diǎn)擊反應(yīng)將端乙烯基聚合物鍵接到環(huán)糊精上，然后再用環(huán)糊精核上的仲羥基引發(fā)ε-CL 開環(huán)聚合反應(yīng)，合成出了雜臂星形聚合物。

4 其它方法

Zhang 等［29］將β-CD 分子改性成每個(gè)分子平均含有三官能團(tuán)的RAFT 鏈轉(zhuǎn)移劑，通過(guò)連續(xù)兩步RAFT 反應(yīng)，合成出了星形聚(N-異丙基丙烯酰胺)-b-聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)(β-CD-g-(PNIPAM-b-PDMA)3)，并用它構(gòu)筑出了具有溫度敏感性的凝膠。

吳東升等［30］先利用RAFT 反應(yīng)，由“先臂法”合成出了末端含有羧基的星形聚(N-異丙基丙烯酰胺)(SSPNIPAm)，然后通過(guò)羧基與單取代乙二胺化環(huán)糊精(EDA-β-CD)反應(yīng)，合成出了臂端為環(huán)糊精的星形聚合物(SSPNIPAm-CD)。研究表明，SSPNIPAm-CD 具有溫度敏感性與超分子包合性。Zhao等［31］先用N，N'-羰基二咪唑活化γ-CD 上的伯羥基，與聚乙烯亞胺反應(yīng)，合成了星形聚乙烯亞胺(γ-CD-OEI)，再通過(guò)酰胺化反應(yīng)，將含有二硫鍵的端羧基葉酸(FA-SS-COOH)接枝到γ-CD-OEI 臂的末端，得到了星形聚合物γ-CD-OEI-SS-FA。

也可以利用環(huán)糊精和客體的超分子作用構(gòu)筑星形聚合物。Huan 等［32］結(jié)合點(diǎn)擊反應(yīng)和ATRP 反應(yīng)，制備出了以β-CD 為中心的聚乙二醇-β-CD-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(PEG-β-CD-PDMAEMA)，同時(shí)他們還通過(guò)ATRP 反應(yīng)，合成了端金剛烷基聚甲基丙烯酸甲酯(AD-PMMA)，用β-CD 與金剛烷基的超分子包合作用，合成出ABC 雜臂星形聚合物(見圖1)。Schmidt 等［33］用金剛烷基二官能團(tuán)RAFT 鏈轉(zhuǎn)移劑合成出二臂聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)，然后用RAFT 反應(yīng)與點(diǎn)擊反應(yīng)，合成出了端環(huán)糊精基聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)，通過(guò)β-CD 與金剛烷基主客體超分子作用形成了AB2雜臂星形聚合物。

圖1 ABC 型超分子雜臂星形聚合物［32］Fig.1 Supramolecular ABC miktoarm star polymer［32］

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