齊墩果酸和熊果酸的抗動脈粥樣硬化作用

張明發(fā)+沈雅琴

摘 ? 要 ? 齊墩果酸和熊果酸是化學立體結構相同的同分異構體，廣泛存在于各種蔬菜、水果和中草藥中，具有廣泛的生物活性如保肝、抗炎、抗微生物、抗糖尿病和抗腫瘤作用等。本文從抗高血脂、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、保護血管內膜和抑制血管平滑肌細胞增生等方面論述齊墩果酸和熊果酸的抗動脈粥樣硬化作用。

關鍵詞 ? ?齊墩果酸 ? ?熊果酸 ? ?抗動脈粥樣硬化 ? ?抗高血脂 ? ?血管保護作用

中圖分類號：R285.5; R965 ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ?文章編號：1006-1533（2014）23-0073-08

Antiatherosclerotic effects of oleanolic acid and ursolic acid

ZHANG Mingfa*， SHEN Yaqin

（Shanghai Meiyou Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201422， China）

ABSTRACT ? Oleanolic acid （OA） and ursolic acid （UA） are the isomers with the same stereochemical structure， which wildly exist in vegetables， fruits and Chinese herbal medicines and possess widespread bioactivities such as hepatoprotection， anti-inflammatory， antimicrobial， anti-diabetic， antitumor action and so on. In this article， antiatherosclerotic effects of OA and UA are reviewed from the aspects of antihyperlipidemia， antioxidation， anti-inflammatory， anti-platelet aggregation， protection of vascular intima， and inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle cells.

KEY WORDS ? ?oleanolic acid; ursolic acid; antiatherosclerosis; antihyperlipidemia; vascular protective effects

齊墩果酸（oleanolic acid， OA）是臨床上有效的保肝藥，而熊果酸（ursolic acid， UA）是OA的同分異構體，兩化合物分子的立體結構十分相似，都屬五環(huán)三萜酸類物質，故藥理作用也相似。OA和UA是許多蔬菜、水果和中藥所含的幾乎無毒的活性成分，我們認為它們有望成為抗代謝綜合征的候選藥物。前文[1]我們已從糾正糖代謝異常角度、本文再從降血脂和抗動脈粥樣硬化角度論述這一觀點。

1 ? ?抗動脈粥樣硬化

脂代謝異常最常見的病變之一就是動脈粥樣硬化。1979年Parfenteva等首先報道了UA可防止兔和大鼠實驗性動脈粥樣硬化形成[2]。1991年武繼彪等[3]報道，給鵪鶉喂OA 30和60 mg/kg共8周能顯著預防高脂飼料所致動脈粥樣硬化斑塊形成，斑塊形成率分別為4/10和3/10，明顯低于對照組的9/10。光鏡檢查發(fā)現(xiàn)，OA組動脈中突出于內膜表面的脂質斑塊、斑塊處內皮細胞脫落數(shù)、內皮增厚、泡沫細胞數(shù)和中膜平滑肌細胞排列紊亂程度都明顯低于對照組，且動脈壁的總膽固醇（TC）、游離膽固醇和膽固醇酯水平以及膽固醇酯/游離膽固醇、膽固醇酯/TC比值降低，而游離膽固醇/TC比值升高。Somova等[4]用鹽敏感的、胰島素抵抗的遺傳性高血壓模型大鼠進行實驗，也發(fā)現(xiàn)含OA和UA的洋橄欖葉提取物能夠阻止模型大鼠出現(xiàn)嚴重高血壓和動脈粥樣硬化并改善胰島素抵抗。

最近美國的Ullevig等[5]用鏈脲霉素加高脂飼料制造的低密度脂蛋白缺乏小鼠模型進行實驗發(fā)現(xiàn)，如在造模開始時即在高脂飼料中添加0.2% UA或白藜蘆醇喂食共11周，結果都能預防進行性動脈粥樣硬化發(fā)生。其中，UA的保護作用更好，使動脈損傷形成減少了53%，而白藜蘆醇組減少31%。丹麥的Buus等[6]給喂高膽固醇飼料的載脂蛋白E敲除ApoE（-/-）小鼠口服OA 100 mg/（kg·d）或氟伐他汀5 mg/（kg·d）共8周，發(fā)現(xiàn)雖不能明顯降低血漿TC和甘油三酯（TG）濃度，但可減少主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊形成面積：OA組斑塊形成面積僅占14%，而氟伐他汀組和溶劑對照組的斑塊形成面積分別占19%和25%。不過，奧地利的Messner等[7]報道，給敲除載脂蛋白E小鼠口服UA反會促進動脈粥樣硬化斑塊形成，且降低對動脈粥樣硬化有預防作用的細胞因子白介素-5的血清水平。

2 ? ?抗高血脂

給正常大鼠灌服OA 50 mg/（kg·d）可降低血清TC和TG水平，血清β-脂蛋白也有降低傾向[2]，但劑量為20 mg/（kg·d）時對正常大鼠血脂無明顯影響[8]。而UA不僅能降低正常大鼠血漿TC和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，而且可提高血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平[9]。

上述2個劑量的OA能降低喂高脂飼料大鼠和兔的血清TC、TG和β-脂蛋白水平，升高HDL-C水平和HDL-C/TC比值，使高脂動物的肝、腎、脾重量明顯下降，脂肪沉積減少[2，8]。OA在預防鵪鶉動脈粥樣硬化形成時也能防止TC、LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平升高，提高HDL-C水平和HDL-C/TC比值[3]。近年有人報道，喂OA 50 mg/（kg·d）或富含OA的酒糟乙醇提取物能顯著預防喂21%豬油的高脂飼料大鼠血漿TG和磷脂水平升高[10]。用自女貞子中提取的OA 100和200 mg/kg處理鏈脲霉素性糖尿病大鼠共40 d，在刺激胰島素分泌和降血糖的同時能顯著降低模型大鼠的血清TG、TC、LDL-C水平和升高HDL-C水平，但不影響甲狀腺素和促甲狀腺激素刺激素水平[11]。OA在降低四氧嘧啶性糖尿病大鼠血糖的同時也能顯著降低血清TC、TG、LDL-C水平和升高HDL-C水平[12]。給鹽敏感的、胰島素抵抗的遺傳性高血壓大鼠腹腔注射OA 60 mg/kg共42 d，在預防嚴重高血壓出現(xiàn)的同時有降血糖和抗高血脂（降低LDL-C和TG水平）作用[13]。國內有專利稱，每天口服OA的半琥珀酸酯10 ～ 100 mg能降低高脂血癥患者血中的TC和TG水平、升高HDL-C水平[14]。

給倉鼠喂含0.01% OA和UA混合物（自山楂提?。┑母吣懝檀硷暳?，能顯著降低血漿非HDL-C（即LDL-C和VLDL-C）水平[15]。山楂中的UA也能對抗灌服高脂乳劑升高小鼠血清TG和TC水平的作用[16]。軟棗獼猴桃根中的UA 100 mg/kg也能對抗灌服谷物油升高大鼠血漿TG水平[17]。含0.05% UA的高脂飼料既能顯著降低喂高脂飼料的鏈脲霉素性糖尿病小鼠血糖水平，也能降低血漿TC、TG水平和游離脂肪酸濃度[18]。腹腔注射UA 60 mg/（kg·d）既能預防鹽敏感的、胰島素抵抗的遺傳性高血壓大鼠出現(xiàn)嚴重高血壓，也能降低血糖和TG、LDL-C水平[19]。UA和OA對多種高血脂模型有效與它們具有下列多種作用機制有關：

1）刺激胰島素表達和分泌作用。胰島素也是脂代謝的重要調節(jié)激素。OA和UA能促進胰腺β細胞表達和釋放胰島素，使正常和糖尿病動物血清胰島素和C-肽水平提高[1]，從而發(fā)揮胰島素的降高血脂作用。

2）胰島素增敏作用。UA和OA能促進各種胰島素受體自身磷酸化，也能增加胰島素激活的受體數(shù)量，還是蛋白酪氨酸磷酸酶1B的競爭性抑制劑（此酶是負調節(jié)胰島素信號傳導通路的關鍵酶）。這些作用都可增強胰島素介導的信號傳導，故UA和OA是胰島素增敏劑[1]。

3）抑制脂質吸收和合成、促進脂質代謝和排出。體外實驗證明，UA、OA以及它們的衍生物都能抑制胰脂酶活性。其中UA的作用較強，50%抑制濃度（IC50）為15.83 μmol/L，能使消化道中的脂肪難以水解而阻礙其被吸收[17，19-20]。UA抑制胰脂酶活性之所以強于OA可能與UA影響胰脂酶的靜態(tài)和動態(tài)分子構象、而OA僅影響靜態(tài)分子構象有關[21]。UA和OA也都能抑制?；o酶A膽固醇?；D移酶活性[15，22-23]，使進入腸上皮細胞的游離膽固醇不能被酯化而由固醇載體蛋白運回到腸腔，從而阻止對食物中膽固醇的吸收。

由于UA和OA抑制酰基輔酶A膽固醇?；D移酶活性，所以也可降低肝膽固醇酯水平，促使肝中游離膽固醇分解、利用和以膽汁形式排泄[15]。韓國學者[17]認為，UA是磷酸二酯酶抑制劑（IC50為51.21 μmol/L），能促進大鼠脂肪細胞中的脂肪分解。OA也能顯著增強鏈脲霉素性糖尿病小鼠的肉堿棕櫚?；D移酶活性并促進肝中脂肪酸的β-氧化反應，也能降低肝中的脂肪酸合酶活性，促使肝中TG水平趨于正常[18]。UA抑制脂肪酸合酶的IC50為6 mg/L。抑制動力學研究發(fā)現(xiàn)，UA通過與乙酰輔酶A競爭使乙酰轉移酶失活、與丙二酸單酰輔酶A競爭使丙二酰轉移酶失活，降低脂肪酸合酶活性。還原型輔酶Ⅱ可增強UA對脂肪酸合酶的抑制作用。UA在低濃度時使脂肪酸合酶緩慢失活，在高濃度時以正協(xié)同方式使脂肪酸合酶迅速失活[24]。也有人用肝mRNA微點陣分析法揭示，OA是通過下調脂肪生成基因（如乙酰輔酶A羧化酶和甘油-3-磷酸乙酰轉移酶）表達預防高血脂的[10]。OA也是TG合成限速酶二酰甘油?；D移酶-1抑制劑，在50 μmol/L時能顯著抑制小鼠腹腔巨噬細胞中的脂酰輔酶A二酰甘油?；D移酶活性，使TG合成減少70%[25]并阻止TG在細胞內累積形成泡沫細胞。

脂蛋白脂酶是血漿脂蛋白代謝的關鍵酶，在肝外組織（如脂肪組織、心肌和骨骼肌等）的實質細胞中被合成和分泌并定居在這些組織的毛細血管腔表面，能水解循環(huán)中的乳糜微粒和VLDL中的TG成游離脂肪酸，供組織攝取、累積和氧化供能。OA和UA也可能是通過促進組織合成和分泌脂蛋白脂酶而產生降血脂作用的，因為有人報道人參皂苷Ro（一種OA的糖苷）在25 ～ 200 mg/L時能濃度依賴性地促進脂肪細胞合成和分泌脂蛋白脂酶，其中在100 mg/L時提高脂肪細胞中脂蛋白脂酶水平19%、提高培養(yǎng)液中脂蛋白脂酶水平119%[26]。最近研究發(fā)現(xiàn)，UA還能通過刺激激素敏感性脂酶從胞液向脂質小滴易位和通過cAMP依賴性蛋白激酶A通路抑制perilipin A表達以及通過上調脂肪細胞的TG酶（脂肪分解的一種限速酶）表達而顯著促進原代培養(yǎng)的大鼠脂肪細胞發(fā)生脂肪分解[27]。

綜上所述，OA和UA對TG和膽固醇的吸收、合成和代謝過程中的多個環(huán)節(jié)有調控作用。近年來發(fā)現(xiàn)，OA和UA能多環(huán)節(jié)調控脂質代謝與它們都能通過促進過氧物酶體增殖因子激活受體-α（PPARα）表達[28-29]、參與調控脂肪酸及其衍生物代謝和轉運的各種關鍵酶的基因表達有關。OA和UA也都是選擇性G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體TGR5激動劑，能選擇性地調控轉錄因子法尼酯α受體（FXR），穩(wěn)定TG、膽固醇、能量和葡萄糖的體內平衡[30-31]。最近還發(fā)現(xiàn)，OA能激活核因子紅細胞系2相關因子（Nrf2）信號傳導[32-33]。美國學者給喂高脂飼料的野生型和Nrf2遭破壞的小鼠灌服OA型三萜化合物CDDO-Im 30 μmol/（kg·d），發(fā)現(xiàn)可下調野生型小鼠肝臟脂肪酸合酶基因和脂質生成基因的表達，并有效預防高脂飼料升高野生型小鼠體重、脂肪質量和肝脂質累積，促進氧和能量消耗，減少食物攝取[34]。盡管OA和UA與Nrf2、TGR5、FXR和PPARα之間的作用關系尚未弄清，但OA和UA的這些作用機制可用來解釋它們的抗胰島素抵抗、降血糖、降血脂、抗動脈粥樣硬化和抑制肥胖的生物活性[10，17，34-35]。

3 ? ?抗氧化作用

活性氧可直接、也可通過脂質過氧化而間接損傷血管內皮、平滑肌細胞和血細胞，還可通過氧化脂質引起或促進動脈粥樣硬化。大量體內、外實驗證明，OA和UA是膳食中的抗氧化劑，抗氧化作用是它們抗炎[36]、保肝[37]的機制之一，也是抗動脈粥樣硬化的機制之一。

OA在預防高脂飼料致鵪鶉動脈粥樣硬化斑塊形成和降血脂的同時也能顯著降低血清脂質過氧化產物丙二醛水平[3]。灌服OA 50 mg/（kg·d）可使更年期雌性大鼠的血清高丙二醛水平顯著下降、血清低超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平顯著提高[38]。OA和UA在降低糖尿病動物血糖的同時，也有抗非酶糖基化產物形成和氧化應激反應、提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性以及降低肝、腎中的丙二醛水平的作用，抗非酶氧化活性高于維生素E[1]。體外實驗顯示，OA和UA都能對抗銅離子引起LDL氧化[39-40]和過氧亞硝酸陰離子對DNA的氧化損傷[41]。灌服UA 20 mg/（kg·d），能經提高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽S-轉移酶活性以及還原型谷胱甘肽、維生素C和維生素E水平而降低脂質過氧化反應產物（如硫代巴比妥酸反應物、脂質氫過氧化物和共軛二烯化合物）水平，對抗長期服用乙醇大鼠出現(xiàn)心臟氧化應激性損傷[42]。UA和OA也可通過清除自由基和阻滯脂質過氧化反應發(fā)生而保護大鼠心肌免受異丙腎上腺素的氧化應激性損傷，其中UA的保護作用強于OA[43]。預先給予OA 25 μmol/kg共15 d或者0.6或1.2 mmol/kg共3 d、或者單劑量1.2 mmol/kg都可通過提高線粒體中維生素E和還原型谷胱甘肽水平而保護大鼠免受缺血再灌注心臟發(fā)生氧化應激性損傷[44-45]，這種保護作用在給藥48 h時達到最大。

4 ? 抗炎和抗血小板聚集作用

已有大量證據(jù)證明，動脈粥樣硬化形成全過程中都有炎癥性病變參與。OA和UA對各種炎癥，包括Ⅰ～Ⅳ型變態(tài)反應性炎癥都有顯著的抑制作用，抗氧化、抑制炎癥介質合成和炎性細胞因子表達等是它們的主要抗炎機制[10，36]。

UA能濃度（6.25、12.5和25 μmol/L）依賴性地抑制白介素-6誘導HepG2細胞表達C-反應蛋白及其mRNA，也能濃度（5、10和20 μmol/L）依賴性地抑制C-反應蛋白誘導人臍靜脈內皮細胞增殖以及LOX-1和血管細胞黏附分子-1表達，提示UA可通過抑制肝臟合成C-反應蛋白、降低血漿C-反應蛋白水平和預防炎性細胞因子（LOX-1、血管細胞黏附分子和C-反應蛋白）損傷內皮細胞而產生抗動脈粥樣硬化作用[46]。

外周血中的單核細胞參與著動脈粥樣硬化的炎癥過程。最近報道，UA能濃度（10 ～ 60 μmol/L）依賴性地抑制活化的（植物血凝素或佛波醇酯激活的）單核細胞（T細胞）分泌Th1型細胞因子如腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、白介素-2和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，但不明顯抑制Th2型細胞因子如白介素-4分泌[47-48]。UA是通過減少佛波醇酯誘導的磷酸化I?B-α蛋白表達、阻止胞漿的p65核易位和阻斷核因子?B信號傳導通路而抑制佛波醇酯激活小鼠單核細胞表面表達CD69、CD25、CD71以及白介素-2分泌的[49]。UA也能濃度和時間依賴性地抑制人THP-1單核細胞增殖（IC50為34.4 μmol/L），使THP-1細胞的DNA受損，出現(xiàn)凋亡小體和亞G1期細胞[50]，降低脂多糖提高的THP-1細胞遷移和與人纖維連接蛋白的黏附率，對抗脂多糖誘導THP-1細胞的單核細胞趨化蛋白-1及其受體趨化因子受體-2的mRNA表達和核因子?B的激活[51]。UA能強力抑制經過氧化應激加速的THP-1細胞對單核細胞趨化蛋白-1的趨化性，IC50僅為0.4 μmol/L;也能阻止糖尿病小鼠出現(xiàn)前炎性細胞GR-1單核細胞，并抑制單核細胞向單核細胞趨化蛋白-1的趨化性[5]。因此，UA能夠阻止血液中的單核細胞聚集和黏附于血管壁的損傷部位以及遷移、穿過血管內皮和分化成巨噬細胞，抑制動脈粥樣硬化形成過程中的炎癥反應。

抗血小板聚集有助于阻滯動脈粥樣硬化和血栓形成。給老齡小鼠灌服OA 75 ～ 300 mg/（kg·d）能劑量依賴性地抑制二磷酸腺苷（ADP）和膠原誘導的血小板聚集，且多次給藥的抑制率高于單次給藥。OA還能加快老齡小鼠的血小板電泳遷移率，也能使血小板間不易粘連和聚集[52]。OA和UA體外抑制腎上腺素誘導的血小板聚集的IC50分別為45.3和82.6 μmol/L，而阿司匹林的IC50為57.0 μmol/L [53]。有人用人冠狀動脈平滑肌細胞進行實驗發(fā)現(xiàn)，OA能誘導絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）磷酸化、激活cAMP應答元件結合蛋白、上調環(huán)氧化酶-2表達、時間和濃度依賴性地誘導前列腺素I2合成和釋放，但不誘導血栓素A2合成和釋放[54]。這可能是它們抑制血小板聚集的機制之一，而促進一氧化氮（NO）合成和釋放是它們抑制血小板聚集的又一機制。

5 ? 保護血管內膜、抑制血管平滑肌細胞增生

NO是一種抗動脈粥樣硬化的自體活性成分，不僅能抑制血小板聚集，還具有保護血管內膜、抑制血管平滑肌細胞增生和擴張血管的作用。OA在3 ～ 30 μmol/L濃度時能產生內皮依賴性的松弛去甲腎上腺素收縮大鼠腸系膜動脈作用，同時提高NO水平。更深入的研究發(fā)現(xiàn)，OA是通過時間依賴性地增加蛋白激酶B上絲氨酸437（Akt-Ser437）的磷酸肌醇-3激酶（PI3K）依賴性磷酸化反應而促進內皮NO合酶上的絲氨酸1 177（eNOS-Ser1 177）磷酸化、進而提高NO合成和釋放的[55]。預先連續(xù)5 d腹腔注射OA 60 mg/kg，發(fā)現(xiàn)OA能通過抗氧化和釋放NO作用而阻滯地塞米松升高大鼠收縮壓和心臟過氧化脂質水平[56]。OA還可通過活化Akt和ERK激活Nrf2、濃度和時間依賴性地誘導大鼠血管平滑肌細胞表達血紅素氧化酶-1（HO-1）并增強HO-1活性而產生抗動脈粥樣硬化作用[57]。

UA也能通過釋放NO而濃度和時間依賴性地松弛離體大鼠主動脈環(huán)，IC50為44 μmol/L [58]。UA能顯著提高人臍靜脈內皮細胞表達eNOS、增加NO合成，也能顯著抑制內皮細胞還原型輔酶Ⅱ氧化酶亞單位Nox4表達、使活性氧生成減少而保護NO免遭活性氧滅活[59-60]。UA也能通過增加eNOS表達和NO生成而促進動脈內皮細胞表達同種移植炎性因子-1（AIF-1）表達、刺激內皮細胞遷移和管狀形成、誘導缺血區(qū)血管再生和形成側枝血液循環(huán)[61]。UA對NO的生成具有雙向調節(jié)作用。在鏈脲霉素性糖尿病大鼠的血管損傷處在氧化應激早期階段時，每天灌服UA 25和50 mg/kg可明顯抑制糖尿病大鼠的血清NO和丙二醛水平升高且顯著改善糖尿病大鼠的主動脈血管組織形態(tài)和血糖水平。王建梅等[62]認為，UA是通過抗氧化、降低體內氧化應激水平和抑制核因子?B的過度激活而減輕糖尿病大鼠的血管損傷的，而降低血清NO水平提示UA可能有抑制誘導型NO合酶（iNOS）表達作用，因為OA能抑制載脂蛋白E敲除小鼠的iNOS表達[6]。

UA能對抗高糖激活的p38 MAPK信號傳導通路，從而下調立早基因c-fos蛋白表達、濃度依賴性（10、20和40 μmol/L）地抑制高糖誘導大鼠的主動脈血管平滑肌細胞增殖[63]。UA也可通過抑制血管平滑肌細胞的趨化性和抑制增殖性細胞核抗原表達而破壞β微管蛋白和波形蛋白等細胞支架蛋白，給頸動脈球囊導管損傷模型大鼠灌服UA 6 mg/kg共10 d能顯著抑制新內膜增生、降低內膜與中層面積比值，使血管狹窄程度降低80%[64]。

雖然體內、外實驗發(fā)現(xiàn)UA能抑制血管生成，如UA可劑量依賴性地抑制雞胚絨毛膜的血管形成和抑制牛主動脈血管內皮細胞增殖[65]，但我國學者報道UA只有在62.5 ～ 500 mg/L（137.1 ～ 1 096.5 μmol/L）時才能濃度依賴性地抑制牛主動脈血管內皮細胞增殖、遷移和管狀形成[66]，作用機制可能是UA抑制了ERK信號傳導通路中的ERK1、c-Jun、c-Myc、cyclin D1蛋白及基因表

達[67]。UA 200 mg/L能強力抑制前血管生成刺激劑（糖尿病并發(fā)非增殖性視網(wǎng)膜病患者血清）誘導的小鼠血管生成[68]，也能抑制乏氧培養(yǎng)基誘導的神經母細胞瘤血管形成反應[69]。UA抑制血管平滑肌細胞和血管內皮細胞增殖可能與UA減少內皮祖細胞數(shù)量以及抑制內皮祖細胞增殖、遷移、黏附和分泌血管內皮生長因子、粒細胞集落刺激因子有關。糖皮質激素受體拮抗劑能對抗UA的這些抑制作用，提示UA可能通過糖皮質激素樣作用抑制內皮祖細胞[70]。UA抑制內皮細胞增殖和遷移可能不利于其抗動脈粥樣硬化。但UA似乎更是一個血管形成調節(jié)劑，因為UA可通過激活PI3K-Akt通路促進體外培養(yǎng)的人臍靜脈內皮細胞表達黏附分子（如E-選擇素、CD31和細胞間黏附分子）、上調血管生長因子（如成纖維細胞生長因子-2和血管內皮細胞生長因子）及它們的受體并引致前列腺素（PG）E2/PGD2比值升高，也能通過基質金屬蛋白酶-2和尿激酶降解細胞外基質、促進血管形成，還可通過抑制內皮細胞增殖、遷移和分化抑制血管形成[71-72]。UA（尤其在血管損傷時）似乎主要表現(xiàn)為抑制血管平滑肌細胞增殖，故可望防治血管形成術后再狹窄和動脈粥樣硬化發(fā)展，但還需要進一步認證。

6 ? 結語

綜上所述，OA和UA具有降血脂、改善脂質代謝、抗氧化、抗血小板聚集、保護血管內膜和抑制血管平滑肌細胞增生等作用，可防治肥胖和代謝綜合征引起的高血脂、動脈粥樣硬化和高血壓。OA和UA還有保肝作用[37]，可防治脂肪肝。OA和UA也有抗胰島素抵抗、降血糖、改善糖代謝和防治糖尿病并發(fā)癥等作用[1]。Rollinger等[73]從抗糖尿病植物藥枇杷葉中發(fā)現(xiàn)UA型五環(huán)三萜化合物（如UA、11-酮基UA、2α-羥基-3-氧代熊果烷-12-烯-28-酸、3-乙酰-11-酮基UA、委陵菜酸甲酯、corosolic acid和3-epicorosolic acid）是選擇性的μmol/L濃度級的?型11β-羥基甾體脫氫酶抑制劑。OA也抑制11β-羥基甾體脫氫酶[36]。?型11β-羥基甾體脫氫酶催化轉化無活性的11-酮基甾體化合物成有活性的11β-羥基甾體化合物，而新觀點認為抑制此酶活性可以防治代謝綜合征[74-76]。以上這些藥理作用都是在動物實驗中獲得的。雖然目前尚無OA和UA防治代謝綜合征的臨床報道，但人們公認多食蔬菜和水果是防治代謝綜合征的重要措施，而OA和UA恰廣泛存在于眾多蔬菜、水果和中草藥之中。

目前缺乏令人滿意的防治代謝綜合征的化學藥。OA在我國早已是藥物，獲準適應證為肝炎和腫瘤輔助治療。大量動物實驗已經證實，OA和UA也具有廣譜抗腫瘤作用[77-78]。由于全國許多藥廠具有OA生產批文、但都不愿意一家出錢開發(fā)新適應證，故我們寄希望于醫(yī)院醫(yī)生，愿無條件地將相關文獻轉送給醫(yī)院或醫(yī)生，作為他們向政府申請課題立項的科學依據(jù)，以便開展OA抗代謝綜合征的臨床研究。我們更寄希望于國家食品藥品監(jiān)督管理局出臺相關政策，鼓勵企業(yè)開發(fā)老藥的新適應證，如對已有大量動物實驗數(shù)據(jù)證實具有新藥效（如OA的降血脂、降血糖、抗動脈粥樣硬化和抗腫瘤作用等）的老藥可以免做藥效學試驗，允許企業(yè)甚至非生產企業(yè)的醫(yī)療機構如醫(yī)院直接申請臨床試驗。衛(wèi)生部可組織專家進行OA新適應證的論證，覺得可以作為候選藥后以課題形式指派給相關醫(yī)院進行臨床試驗，獲得新適應證證書后再拍賣給有生產資質的企業(yè)并規(guī)定藥價維持原狀，讓政府、人民和患者都得到實惠，也可刺激老藥生產企業(yè)開發(fā)新適應證的積極性。類似OA的老藥在我國還有很多，若能一一開發(fā)新適應證，不僅可增加醫(yī)生治病的手段，對平抑藥價也有好處。

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（收稿日期：2012-04-10）