腫瘤相關(guān)低磷性骨軟化癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

譚 屾，柏 楠，張自琴，崔愛民(北京積水潭醫(yī)院普外科，北京 100035)

低血磷性骨軟化癥(hypophosphatemic osteomalacia，HO)(以往稱為低磷維生素D-抵抗性軟骨病)是由于低磷血癥和活性維生素D產(chǎn)生不足造成的，以骨骼礦化不良、骨軟化或佝僂病為主要特征的一組疾病，發(fā)病率約1∶25 000。分為:X連鎖顯性低磷性骨軟化癥(X-linked hypophosphatemic rickets，XLH)、常染色體顯性遺傳低磷性骨軟化癥(autosomal dominant hypophosphatemic rickets，ADHR)和腫瘤相關(guān)低磷性骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia，TIO)3種類型［1］。本文報道1例TIO如下。

1 病例資料

患者，女，61歲，因“全身骨痛5年，加重伴乏力1年”入院。5年前無明顯誘因出現(xiàn)雙足、雙髖、胸廓及腰部疼痛，因胸部疼痛不敢深呼吸及咳嗽，四肢酸冷、麻木，晨起加重，活動后減輕，晨僵約數(shù)分鐘，關(guān)節(jié)活動明顯受限，行走困難，夜間翻身困難。近1年自覺癥狀逐漸加重，伴全身乏力。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“重度骨質(zhì)疏松”，予以止痛、補鈣治療，自覺癥狀無明顯減輕。查體:跛行。胸廓擠壓征陽性，腰椎重度活動受限，腰椎體叩痛陽性。雙側(cè)大腿外型正常，左大腿下端內(nèi)側(cè)深部可及一約2 cm×1 cm橢圓形質(zhì)軟腫物，邊界不清，固定，無壓痛。門診輔助檢查:血、尿常規(guī)及肝、腎功能均正常;血磷0.43 mmol/L(正常參考值0.81-1.65 mmol/L)，血鈣2.23 mmol/L(正常參考值 2.20-2.55 mmol/L)，堿性磷酸酶(ALP)280 U/L(正常參考值40-150 U/L);血25-羥基維生素D3(25-(OH)VD3)48.77 ng/ml(正常參考值20.00-40.00 ng/ml);全段甲狀旁腺激素(PTH)54.3 pg/ml(正常參考值 15.0-65.0 pg/ml);尿磷4.98 mmol/24 h，尿鈣0.81 mmol/24 h。B 超示:左側(cè)大腿肌間可見一實性低回聲腫物，大小約2.2 cm ×1.6 cm ×1.8 cm，邊界清，回聲欠均勻，后方回聲稍增強?？梢娚倭垦餍盘栕赃吘夁M(jìn)入邊緣內(nèi)部。左股骨MRI示:左大腿肌間腫物(圖1)。奧曲肽顯像示:左側(cè)大腿內(nèi)側(cè)肌間隙內(nèi)生長抑素受體高表達(dá)病變，考慮TIO可能性大。入院診斷為:成人低磷性骨軟化癥，左大腿軟組織腫物性質(zhì)待查，重度骨質(zhì)疏松。行左大腿深層軟組織腫物切除術(shù)。病理報告:瘤組織呈結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，為疏密不均的單一性短梭形細(xì)胞，細(xì)胞有輕度非典型性，瘤組織內(nèi)可見較豐富的玻璃樣變性的厚壁血管及血管外周細(xì)胞瘤樣結(jié)構(gòu)。結(jié)合免疫組化結(jié)果，為胸膜外孤立性纖維瘤性腫瘤(交界性)(見圖2)。術(shù)前AKP 231 IU/L;血鈣2.30 mmol/L;血磷 0.59 mmol/L。切除腫物 30 min AKP 264 IU/L;血鈣 2.39 mmol/L;血磷 0.65 mmol/L。術(shù)后第1天 AKP 226 IU/L;血鈣2.29 mmol/L;血磷0.85 mmol/L。術(shù)后第4天 AKP 232 IU/L;血鈣 2.24 mmol/L;血磷 1.11 mmol/L。出院診斷:成人腫瘤相關(guān)低磷性骨軟化癥，左大腿胸膜外孤立性纖維瘤性腫瘤(交界性)，重度骨質(zhì)疏松。出院后繼續(xù)給予鈣劑以及活性維生素D治療。術(shù)后1個月隨訪，全身骨痛及乏力顯著緩解。

圖1 左股骨MRI示:左大腿肌間腫物

圖2 左大腿深層軟組織腫物免疫組化 (HE，×100)

2 討論

低磷性骨軟化癥是一種少見的骨代謝疾病，以低血磷、高尿磷、低1，25(OH)2D3水平、骨骼礦化障礙為其特點。臨床上常表現(xiàn)為逐漸加重的骨骼疼痛、畸形、活動受限、身材縮短、肌無力。生化檢查常表現(xiàn)為低血磷、高尿磷，堿性磷酸酶升高，1，25(OH)2D3降低或正常，血鈣水平多正常。骨密度掃描多表現(xiàn)為中重度骨質(zhì)疏松。TIO是一種少見的副瘤綜合征，最早被報道于1947年［2］。它的相關(guān)腫瘤多發(fā)生于四肢，其次為頭頸頜面部。這些腫瘤既可附著于骨骼表面，又可位于軟組織淺層。CT和MRI等影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤，腫瘤切除后臨床癥狀和生化檢查可在短期內(nèi)顯著改善。TIO腫瘤良性居多，體積小，生長緩慢。惡性僅占10%左右;腫瘤以間葉組織來源多見，病理類型多，其中血管瘤或血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤占總數(shù)的50%以上，其次為纖維瘤或纖維肉瘤［3］。

本病的發(fā)病機制尚未完全明確。目前認(rèn)為與成纖維細(xì)胞生長因子-23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23)在腫瘤組織中過度釋放有關(guān)［4，5］。FGF-23主要通過調(diào)節(jié)腎臟鈉-磷共轉(zhuǎn)運蛋白1Ia(NaPi 1Ia)和1α羥化酶的活性而參與腎臟磷酸鹽代謝過程。當(dāng)腫瘤細(xì)胞過度合成FGF-23，超出體內(nèi)蛋白水解酶對其滅活能力時，可導(dǎo)致體內(nèi)FGF-23水平顯著升高。FGF-23的增多短期內(nèi)使近曲小管刷狀緣表面的NaPi1Ia內(nèi)移和降解;長期作用則可使腎臟近曲小管內(nèi)NaPi1Ia表達(dá)顯著降低，從而減少腎臟對磷的重吸收，增加尿磷排出［6］。此外，F(xiàn)GF-23增多還可抑制1α羥化酶的生成及活性，導(dǎo)致活性維生素D生成不足，也會導(dǎo)致血磷水平降低［7］。FGF-23雖然是體內(nèi)重要的調(diào)磷因子，但不是唯一的調(diào)磷因子。在TIO腫瘤中除FGF-23過度表達(dá)外，可能還存在其他調(diào)磷因子，如細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白(MEPE)和卷曲相關(guān)蛋白(FRP4)，且已有研究證實MEPE和FRP4具有降低血磷或?qū)е仑E病的作用［6，8］。

對于TIO診斷，根據(jù)患者的病史、癥狀及體征、血液生化檢查及X線檢查即可診斷。但腫瘤大多較為隱蔽，需仔細(xì)查體及多項輔助檢查如超聲、CT、MRI、奧曲肽顯像等才能確診。該病的治療應(yīng)以手術(shù)為主，預(yù)后良好［9］。有報道手術(shù)切除腫瘤后10余小時至數(shù)十小時就可見到l，25(OH)2D3、血磷及腎小管磷重吸收率恢復(fù)正常［10］。藥物治療以終生補充中性磷溶液和1，25(OH)2D3為主，但只能將血鈣、血磷維持在一定水平，不能治愈。

由于本病較為少見，大多數(shù)臨床醫(yī)生對其較為陌生，容易誤診、誤治。故提示臨床醫(yī)師當(dāng)患者出現(xiàn)乏力、骨痛等佝僂病癥狀，尤其對于血磷降低者，要積極尋找原因，應(yīng)首先考慮TIO。

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