他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床效果

侯終君

[摘要] 目的 觀察他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床效果。 方法 選取遼寧省盤錦市中心醫(yī)院2011年3月～2013年3月收治入院的特發(fā)性膜性腎病患者68例，并將其隨機(jī)分為治療組與對照組，各34例。兩組患者均給予潑尼松片mmol/L、（4.01±0.96）mmol/L]比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），且治療組治療后尿蛋白、血清白蛋白與對照組比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療組中出現(xiàn)2例血肌酐輕度升高，1例血糖升高，1例血壓升高，1例腹瀉，2例脫發(fā)。對照組中出現(xiàn)3例血肌酐輕度升高，2例腹瀉，4例脫發(fā)，無高血糖、高血壓發(fā)生。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療特發(fā)性膜性腎病的有效手段，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 他克莫司；糖皮質(zhì)激素；特發(fā)性膜性腎病；效果

[中圖分類號(hào)] R692.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）11（a）-0069-04

Clinical effect of Tacrolimus combined with glucocorticoids in the treatment of idiopathic membranous nephropathy

HOU Zhongjun

Department of Nephrology， Panjin Central Hospital， Liaoning Province， Panjin 124000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Tacrolimus combined with glucocorticoids in the treatment of idiopathic membranous nephropathy. Methods 68 cases of patients with idiopathic membranous nephropathy admitted to Panjin Central Hospital from March 2011 to March 2013 were chosen and randomly divided into two groups： treatment group and control group， with 34 cases in each group. The patients of both groups were given Prednisone Tablets 0.5 mg/（kg·d） orally， decreasing to 10 mg/d gradually and keep taking. On this basis， the treatment group was given Tacrolimus， the initial dosage was 0.05-0.10 mg/（kg·d） orally with an empty belly in twice， after treatment for 2 weeks， the drug dosage was adjusted according to plasma concentration， and keep plasma concentration in 5-10 μg/L， the course was 12 months at least. The control group was given intravenous drip of Cyclophosphamide 750 mg/m2， once a month， the maximum dose of every month was not more than 1 g， lasting for 6 months， if it didn't work after treating for 6 months， then stopped taking it. If the symptom got better， using it once every 2 months， the total dosage couldn't exceed 10 g. The clinical effect of the two groups was observed. The clinical indexes （including urine protein， serum albumin， cholesterol， triacylglycerol， serum creatinine） before and after treatment of the two groups were detected. Results The total effective rate of treatment group （91.18%） was higher than that of control group （76.47%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The level of urine protein， serum albumin， cholesterol， triacylglycerol after treatment in both groups [treatment group： （0.83±0.05） g/24 h， （42.12±13.38） g/L， （7.34±2.31） mmol/L， （1.03±0.37） mmol/L； control group： （2.47±0.43） g/24 h， （36.22±11.54） g/L， （8.25±3.06） mmol/L， （1.34±0.58） mmol/L] all had statistically significant differences compared with before treatment [treatment group： （6.13±1.35） g/24 h， （23.16±6.41） g/L， （13.56±4.19） mmol/L， （3.51±0.87） mmol/L； control group： （5.69±1.27） g/24 h， （25.27±7.07） g/L， （14.38±4.59） mmol/L， （4.01±0.96） mmol/L] （all P < 0.05）. And there were statistically significant differences of urine protein， serum albumin after treatment between the two groups （P < 0.05）. In the treatment group， there were 2 cases of serum creatinine increasing lightly， 1 case of blood glucose increasing， 1 case of blood pressure increasing， 1 case of diarrhea， 2 cases of baldness. In the control group， there were 3 cases of serum creatinine increasing lightly， 2 cases of diarrhea， 4 cases of baldness， and there were no high blood glucose and high blood pressure. The adverse reactions of the two groups had no statistically significant difference （P > 0.05）. Conclusion Tacrolimus combined with glucocorticoids in the treatment of idiopathic membranous nephropathy is an effective method， which is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Tacrolimus； Glucocorticoids； Idiopathic membranous nephropathy； Effect

膜性腎病是引起成人腎病綜合征的一種常見病因，依據(jù)病因可將其可分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型[1]。特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為是由內(nèi)源性抗原引起局部或原位免疫復(fù)合物形成的自身免疫性疾病[2-3]。其好發(fā)于中老年人，發(fā)病年齡為40～50歲。特發(fā)性膜性腎病臨床過程多種多樣，約20%的成年人可在10年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病，約25%的患者可在5年內(nèi)自發(fā)性緩解。特發(fā)性膜性腎病起病隱匿，多數(shù)患者發(fā)病時(shí)沒有腎功能損害或損害較輕微。若進(jìn)展迅速，如突然發(fā)展至急性腎功能不全，則必須考慮其是否存在并發(fā)癥，如新月體性腎小球腎炎等[4-6]。特發(fā)性膜性腎病目前尚無統(tǒng)一的治療方案，應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體病情的不同采取不同的治療方法。本研究采用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病，以探討其臨床效果，現(xiàn)將具體結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取遼寧省盤錦市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2011年3月～2013年3月收治入院并經(jīng)腎活檢確診的患者68例，所有患者且符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～75歲之間，性別不限；②病理分期為Ⅰ～Ⅲ期；③育齡期女性患者妊娠試驗(yàn)結(jié)果陰性，并同意采取避孕措施；④腎功能正常，無嚴(yán)重腎病綜合征表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①各種繼發(fā)性膜性腎病或伴有其他嚴(yán)重腎臟疾?。虎诎閲?yán)重感染、惡性腫瘤、心功能不全、糖代謝異常等嚴(yán)重并發(fā)癥；③對大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏；④肝功能異常患者；⑤依從性差，對本藥物過敏者。將符合上述標(biāo)準(zhǔn)的全部病例隨機(jī)分為治療組與對照組，各34例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均給予潑尼松片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：111204）0.5 mg/（kg·d）口服，治療8周后每1～2周減少5 mg的劑量，減至10 mg/d并維持服用。在此基礎(chǔ)上，治療組給予他克莫司（商品名：普樂可復(fù)，安斯泰來制藥中國有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20090142）治療，初始劑量為 0.05～0.10 mg/（kg·d），分2次空腹口服，治療2周后根據(jù)每月檢測的血藥濃度調(diào)整藥物劑量，并維持血藥濃度在5～10 μg/L，療程至少12個(gè)月。對照組給予靜脈滴注環(huán)磷酰胺（浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20084627）750 mg/m2，每月1次，每月最大劑量不超過1 g，連用6個(gè)月，6個(gè)月后無效停用，若癥狀獲得緩解，每2個(gè)月沖擊1次，總劑量不得超過10 g。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組臨床療效；檢測兩組治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)（包括尿蛋白、血清白蛋白、膽固醇、三酰甘油、血肌酐）。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解：臨床癥狀消失，尿蛋白定性陰性，尿蛋白定量<0.3 g/24 h，血漿白蛋白>35 g/L，血清肌酐正常；部分緩解：臨床癥狀消失，尿蛋白定性+～++，尿蛋白定量下降50%以上，血漿白蛋白上升，仍<35 g/L；未緩解：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[7]。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 討論

膜性腎病的病理特征為腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴腎小球基底膜彌漫增厚，是中老年原發(fā)性腎病綜合征的常見疾病[8]。特發(fā)性膜性腎病的主要臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、蛋白尿、鏡下血尿、高血壓及腎衰竭等。特發(fā)性膜性腎病常繼發(fā)于自身免疫性疾病、腫瘤、感染等，為避免誤診必須首先排除其他繼發(fā)性因素。特發(fā)性膜性腎病免疫熒光常以IgG4為主，伴C3呈顆粒樣沿腎小球基底膜分布。如果免疫熒光以IgG1和（或）IgG2為主，并出現(xiàn)C1q和（或）C4沉積等其他情況，需要認(rèn)真排除繼發(fā)性膜性腎病。特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能為腎小球上皮細(xì)胞膜上某些抗原的自身抗體與該抗原結(jié)合后脫落并沉積于上皮細(xì)胞下，激活補(bǔ)體而引起損害。特發(fā)性膜性腎病是由Th2介導(dǎo)的體液免疫導(dǎo)致以IgG4為主的原位免疫復(fù)合物在腎小球基底膜上皮細(xì)胞側(cè)形成，并激活補(bǔ)體，導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）刺激足細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)引起蛋白尿和腎小球基底膜損傷。由于是Th2介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)，常無明顯炎癥細(xì)胞參與其中。特發(fā)性膜性腎病的腎組織病變集中在腎小球基膜外側(cè)的足細(xì)胞，足細(xì)胞生理功能十分重要，其可以維持腎小球?yàn)V過膜的通透性，合成組成腎小球基底膜的成分，支撐毛細(xì)血管等[9-13]。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性膜性腎病主要的靶抗原存在于足細(xì)胞表面的M型磷脂酶A2受體（PLA2R），其可在血液循環(huán)中檢測到，研究發(fā)現(xiàn)滴度與患者尿蛋白有一定的相關(guān)性[14]。由于腎小球基底膜的存在，很大程度上阻隔了沉積在基底膜外側(cè)的免疫復(fù)合物與循環(huán)的炎性介質(zhì)的接觸，因此不易引發(fā)炎性反應(yīng)，其更主要的是通過激活補(bǔ)體，形成足細(xì)胞病變，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿異常和腎組織損傷[15]。

特發(fā)性膜性腎病病情變化多樣，且呈自發(fā)性波動(dòng)，預(yù)后差別大，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。目前臨床上采用的治療方案主要分為兩種：一是保守治療，即非免疫抑制治療，如控制血壓、血糖，降低蛋白尿，糾正脂代謝紊亂，利尿消腫等；二是免疫抑制治療，如糖皮質(zhì)激素、烷化劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等。臨床主要采用的治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A等，治療后30%～40%的患者病情反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，約40%的患者逐漸進(jìn)展為慢性腎衰竭。糖皮質(zhì)激素屬于膜性腎病的一線治療藥物，研究證實(shí)，單用糖皮質(zhì)激素類藥物的治療效果并不佳，尤其是對臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的患者，單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，無論從誘導(dǎo)臨床癥狀的緩解，還是從保護(hù)腎功能方面來說，效果不明顯，延長療程或加大劑量可能會(huì)提高臨床療效，但副作用也隨之增加，因此不主張單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療，建議聯(lián)合免疫抑制劑或新型細(xì)胞毒類藥物來治療[16]。然而，對于特發(fā)性膜性腎病患者，是否應(yīng)用免疫抑制劑治療，以及何時(shí)應(yīng)用，目前尚無統(tǒng)一定論。由于特發(fā)性膜性腎病對激素治療敏感性不高，而細(xì)胞毒藥物雖然療效好，但又存在著較多毒副作用的弊端，因此，臨床急需尋求一種免疫抑制力強(qiáng)而毒副作用少的免疫抑制劑。他克莫司作為一種新型免疫制劑，以往一直作為移植后的免疫抑制方案，近年來逐漸被應(yīng)用于前期腎病，發(fā)展前景很好。近年來關(guān)于他克莫司治療前期腎病的研究越來越多，關(guān)于其有效性及安全性尚在探索階段。越來越多的臨床研究提示，他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病效果顯著。他克莫司是從鏈球菌屬中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類發(fā)酵產(chǎn)物，為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，是一種新型強(qiáng)力免疫抑制劑，能有效抑制T細(xì)胞的活化和增殖，其作用強(qiáng)度類似于環(huán)孢素A，又顯著高于環(huán)孢素A，其免疫抑制作用高于環(huán)孢素A 10～100倍。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性膜性腎病的部分患者存在足細(xì)胞鈣神經(jīng)蛋白A亞基a亞型（CnAa）表達(dá)增多及足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)損壞的現(xiàn)象，經(jīng)由他克莫司治療，臨床癥狀得到完全緩解后，足細(xì)胞CnAa表達(dá)顯著減少，同時(shí)足細(xì)胞骨架蛋白表達(dá)明顯增加，研究結(jié)果提示他克莫司具有良好的足細(xì)胞保護(hù)作用[11]。他克莫司的作用機(jī)制是：一方面干擾鈣依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，阻斷早期T淋巴細(xì)胞淋巴因子轉(zhuǎn)錄，抑制T淋巴細(xì)胞活化和增殖；另一方面，通過抑制T淋巴細(xì)胞衍生生長因子而影響B(tài)淋巴細(xì)胞生長和抗體形成，最終引起免疫抑制，達(dá)到治療腎小球疾病的目的[17-20]。

本研究采用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（治療組）治療特發(fā)性膜性腎病，并與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（對照組）作對比，結(jié)果顯示，治療組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后尿蛋白、血清白蛋白、膽固醇、三酰甘油水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），且治療組治療后尿蛋白、血清白蛋白與對照組比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。他克莫司聯(lián)合激素治療可以顯著減少特發(fā)性膜性腎病患者的尿蛋白，提高血清白蛋白，且對患者腎功能無明顯不良影響。兩組患者在治療過程中均未發(fā)生危及生命的并發(fā)癥，治療組治療過程中出現(xiàn)血肌酐、血糖、血壓、胃腸道癥狀異常，并出現(xiàn)脫發(fā)。對照組治療過程中出現(xiàn)血肌酐、胃腸道癥狀異常，并出現(xiàn)脫發(fā)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無顯著差異（P > 0.05）。結(jié)果表明，他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病毒副作用小，安全性較高，但其不良反應(yīng)仍不容忽視，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測他克莫司的血藥濃度、血糖水平，定期檢測腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即給予對癥處理。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療特發(fā)性膜性腎病的有效方法，其療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，臨床效果好，且副作用易耐受，有著良好的應(yīng)用前景，有可能成為治療特發(fā)性膜性腎病的新的有效藥物，值得廣大同行工作者進(jìn)一步研究并推廣應(yīng)用。對于初始治療不佳或依賴的特發(fā)性膜性腎病患者，可以選擇他克莫司作為治療手段。但他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的遠(yuǎn)期效果，尚不明確，還需進(jìn)行長期、大樣本、多中心的隨訪及對照研究來證實(shí)。

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（收稿日期：2014-07-27 本文編輯：張瑜杰）

本研究采用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（治療組）治療特發(fā)性膜性腎病，并與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（對照組）作對比，結(jié)果顯示，治療組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后尿蛋白、血清白蛋白、膽固醇、三酰甘油水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），且治療組治療后尿蛋白、血清白蛋白與對照組比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。他克莫司聯(lián)合激素治療可以顯著減少特發(fā)性膜性腎病患者的尿蛋白，提高血清白蛋白，且對患者腎功能無明顯不良影響。兩組患者在治療過程中均未發(fā)生危及生命的并發(fā)癥，治療組治療過程中出現(xiàn)血肌酐、血糖、血壓、胃腸道癥狀異常，并出現(xiàn)脫發(fā)。對照組治療過程中出現(xiàn)血肌酐、胃腸道癥狀異常，并出現(xiàn)脫發(fā)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無顯著差異（P > 0.05）。結(jié)果表明，他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病毒副作用小，安全性較高，但其不良反應(yīng)仍不容忽視，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測他克莫司的血藥濃度、血糖水平，定期檢測腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即給予對癥處理。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療特發(fā)性膜性腎病的有效方法，其療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，臨床效果好，且副作用易耐受，有著良好的應(yīng)用前景，有可能成為治療特發(fā)性膜性腎病的新的有效藥物，值得廣大同行工作者進(jìn)一步研究并推廣應(yīng)用。對于初始治療不佳或依賴的特發(fā)性膜性腎病患者，可以選擇他克莫司作為治療手段。但他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的遠(yuǎn)期效果，尚不明確，還需進(jìn)行長期、大樣本、多中心的隨訪及對照研究來證實(shí)。

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（收稿日期：2014-07-27 本文編輯：張瑜杰）

本研究采用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（治療組）治療特發(fā)性膜性腎病，并與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（對照組）作對比，結(jié)果顯示，治療組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后尿蛋白、血清白蛋白、膽固醇、三酰甘油水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），且治療組治療后尿蛋白、血清白蛋白與對照組比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。他克莫司聯(lián)合激素治療可以顯著減少特發(fā)性膜性腎病患者的尿蛋白，提高血清白蛋白，且對患者腎功能無明顯不良影響。兩組患者在治療過程中均未發(fā)生危及生命的并發(fā)癥，治療組治療過程中出現(xiàn)血肌酐、血糖、血壓、胃腸道癥狀異常，并出現(xiàn)脫發(fā)。對照組治療過程中出現(xiàn)血肌酐、胃腸道癥狀異常，并出現(xiàn)脫發(fā)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無顯著差異（P > 0.05）。結(jié)果表明，他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病毒副作用小，安全性較高，但其不良反應(yīng)仍不容忽視，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測他克莫司的血藥濃度、血糖水平，定期檢測腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即給予對癥處理。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療特發(fā)性膜性腎病的有效方法，其療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，臨床效果好，且副作用易耐受，有著良好的應(yīng)用前景，有可能成為治療特發(fā)性膜性腎病的新的有效藥物，值得廣大同行工作者進(jìn)一步研究并推廣應(yīng)用。對于初始治療不佳或依賴的特發(fā)性膜性腎病患者，可以選擇他克莫司作為治療手段。但他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的遠(yuǎn)期效果，尚不明確，還需進(jìn)行長期、大樣本、多中心的隨訪及對照研究來證實(shí)。

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（收稿日期：2014-07-27 本文編輯：張瑜杰）