四種非典型抗精神病藥長(zhǎng)期治療老年慢性精神分裂癥對(duì)QTc間期的影響

于鳳玲等

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)利培酮、喹硫平、奧氮平和氯氮平四種非經(jīng)典抗精神病藥對(duì)老年慢性精神分裂癥患者QTc間期的影響。 方法 將北京市海淀區(qū)精神衛(wèi)生防治院2010年1月～2013年1月收治的80例老年慢性精神分裂癥患者分為利培酮組（n = 20）、奧氮平組（n = 20）、喹硫平組（n = 20）和氯氮平組（n = 20），接受單一藥物治療，隨訪1年?；€和治療每月末分別檢查心電圖和血清鉀鈉氯水平。 結(jié)果 治療12個(gè)月末，利培酮組、奧氮平組、喹硫平組和氯氮平組QTc間期分別延長(zhǎng)了21.5、15.5、27.5、13.5 ms，四組QTc間期變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 2.18，P = 0.097）。治療1年內(nèi)，四組精神分裂癥患者均未達(dá)到QTc間期延長(zhǎng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（男性>470 ms，女性>480 ms），無任何患者QTc間期在原基礎(chǔ)上增加超過60 ms。 結(jié)論 利培酮、奧氮平、奎劉平和氯氮平均具有延長(zhǎng)QTc間期的作用，并且程度不同，但它們總體對(duì)QTc間期的影響有限，比較適合在老年慢性精神分裂癥患者中使用。

[關(guān)鍵詞] 非典型抗精神病藥；精神分裂癥；老年；QTc間期

[中圖分類號(hào)] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）11（a）-0061-04

Effects of four kinds of second-generation antipsychotics on QTc intervals in elderly chronic schizophrenia patients

YU Fengling1 LIANG Ying2 LIU Hongyan1 HUANG Juanjuan1 HUANG Yanzhen1

1.Haidian Mental Health Hospital of Beijing， Beijing 100194， China； 2.Key Laboratory of Mental Hygienic of Ministry of Health （Peking University）， Peking University Sixth Hospital Peking University Institute of Mental Health， Beijing 100191， China

[Abstract] Objective To evaluate the side effect of Risperidone， Olanzapine， Quetiapine and Clozapine on QTc interval in the treatment of elderly chronic schizophrenia patients. Methods Totally 80 schizophrenic patients admitted to Haidian Menta Health Hospital of Beijing from January 2010 to January 2013 were divided into Risperidone group （n = 20）， Olanzapine group （n = 20）， Ouetiapine group （n = 20） and Clozapine group （n = 20）， all patients received single treatment， followed-up for 1 year. Electrocardiogram （ECG）， serum potassium， serum sodium and chloride levels examinations were measured at every month. Results At the end of 12 month， the changes of QTc interval were 21.5， 15.5， 27.5， 13.5 ms in Risperidone， Olanzapine， Quetiapine and Clozapine group （F = 2.18， P = 0.097）. In one year follow-up of patients， no patient's QTc interval was increased to 470 ms in male patients or 480 ms in female patients. No patient's QTc interval was increased more than 60 ms on primary basis. Conclusion Risperidone， Olanzapine， Quetiapine and Clozapine can prolong the QTc interval to some degree， especially clozapine. But effects of four antipsychotics on QTc interval are all limited. It suggests that Risperidone， Olanzapine， Quetiapine and Clozapine on QTc interval quetiapine are safe in the management of elderly chronic schizophrenic patients.

[Key words] Second-generation antipsychotics； Schizophrenia； Elderly； QTc interval

精神分裂癥是一種復(fù)雜的精神疾患，往往在青年時(shí)期發(fā)病，病情不斷加重，持續(xù)損害患者的社會(huì)功能，常常需要數(shù)年甚至數(shù)十年的藥物治療。進(jìn)入老年期后，這些患者往往伴發(fā)多種慢性軀體疾病，同時(shí)服用多種藥物，加上老年患者藥物清除速度減慢，對(duì)藥物敏感性增加，抗精神病藥的安全性問題非常值得關(guān)注，尤其是猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

自從抗精神病藥應(yīng)用于臨床以來，大量報(bào)道表明典型抗精神病藥會(huì)增加猝死風(fēng)險(xiǎn)[1-2]，其中最主要的原因是這些典型抗精神病藥引起心電圖QTc間期延長(zhǎng)并誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速（torsade de pointes，Tdp）[3]。目前，非典型抗精神病藥已經(jīng)成為臨床上治療老年期精神分裂癥的主要治療藥物，然而非典型抗精神病藥對(duì)心電圖QTc間期的影響卻罕有研究。

本研究主要目的是評(píng)價(jià)口服常用非典型抗精神病藥長(zhǎng)期治療老年期慢性精神分裂癥患者對(duì)心電圖QTc間期的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2013年1月北京市海淀區(qū)精神衛(wèi)生防治院收治的老年期慢性精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②符合《國(guó)際疾病分類-10精神與行為障礙分類臨床描述與診斷要點(diǎn)》中的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）[5]≥60分；④病程≥5年；⑤1個(gè)月內(nèi)未使用抗精神病藥；⑥治療前獲得患者或法定監(jiān)護(hù)人的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有心電圖QTc間期延長(zhǎng)史；②合并酒精、煙草濫用或進(jìn)食障礙者；③目前心電圖、電解質(zhì)和甲狀腺功能存在有臨床意義的異常。

本研究共納入80例患者，使用利培酮、奧氮平、喹硫平和氯氮平中的一種，單一藥物治療。四個(gè)治療組各20例。全部80例受試者均完成全部1年的訪視內(nèi)容。四組在人口學(xué)資料和基線時(shí)疾病特征比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。四組患者的心電圖QTc間期均處于正常范圍。

1.2 研究方法

本研究采用前瞻性隊(duì)列研究的方法。進(jìn)入隊(duì)列時(shí)間為開始使用抗精神病藥時(shí)間，觀察終點(diǎn)指標(biāo)為抗精神病藥治療后精神分裂癥患者心電圖QTc間期的變化情況。患者篩選合格后，采用可變劑量方法治療，隨訪1年。藥物均采用口服治療，原則上2周內(nèi)加至治療劑量。利培酮（西安楊森制藥有限公司，批號(hào)140411108）治療劑量為4～6 mg/d；奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)140208）治療劑量為15～20 mg/d；喹硫平（蘇州第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030742）治療劑量為600～750 mg/d；氯氮平（北京益民藥業(yè)有限公司，批號(hào)20140102）治療劑量為200～400 mg/d。研究期間不能合并其他抗精神病藥物、抗抑郁藥和情感穩(wěn)定劑以及電休克治療。禁止使用β受體阻滯劑等明顯影響心電圖QTc間期的藥物。

1.3 心電圖檢測(cè)

用藥前進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)同步心電圖檢查，取QTc平均值作為治療前基線值；在治療后每個(gè)月復(fù)查1次心電圖。心電圖檢查前要求患者安靜休息10 min。

所有心電圖結(jié)果由心電專業(yè)技術(shù)人員采取同樣的方法測(cè)量。統(tǒng)一采用第Ⅱ?qū)?lián)心電圖測(cè)量連續(xù)3次心搏的RR間期與QT間期（u波不計(jì)在QT間期內(nèi)，如果u波明顯采用T波下降肢延長(zhǎng)線與等電位線交點(diǎn)作為T波終點(diǎn)測(cè)量），取平均值計(jì)算QTc。QTc計(jì)算采用Bazett公式QTc=QT/RR1/2，將QTc>470 ms男性和QTc>480 ms女性作為QTc延長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.4 電解質(zhì)檢測(cè)

所有患者在治療前檢測(cè)血清鉀、鈉、氯濃度，在治療后每個(gè)月進(jìn)行常規(guī)復(fù)查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）來表達(dá)，偏態(tài)分布計(jì)量資料的描述以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，分類變量采用頻數(shù)和百分比來表達(dá)，并采用單因素方差分析（One-Way ANOVA）或χ2檢驗(yàn)比較四組之間的差異。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組QTc間期變化比較

治療12個(gè)月末，利培酮組、奧氮平組、喹硫平組和氯氮平組QTc間期分別延長(zhǎng)了21.5、15.5、27.5、13.5 ms，四組間QTc間期變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 2.18，P = 0.097）。見表2。

表2 四組QTc間期變化比較[M（Q）]

2.2 四組QTc間期延長(zhǎng)的嚴(yán)重程度比較

治療1年內(nèi)，四組精神分裂癥患者均未達(dá)到QTc間期延長(zhǎng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，無任何患者QTc間期在原基礎(chǔ)上增加超過60 ms。

2.3 四組血鉀水平比較

治療1年期間，四組血鉀水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見表3。

表3 四組血鉀水平比較（mmol/L，x±s）

3 討論

抗精神病藥物引起QTc間期延長(zhǎng)并誘發(fā)Tdp因致死風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)精神分裂癥的危害巨大，近年來已經(jīng)成為精神科醫(yī)生重點(diǎn)關(guān)注的安全性問題。近年來，文獻(xiàn)報(bào)道主要關(guān)注精神分裂癥急性期治療的心臟安全性[7-9]，而針對(duì)長(zhǎng)期使用非典型抗精神病藥對(duì)QTc間期影響卻少有報(bào)道。尤其老年患者各器官功能衰退，清除藥物毒性能力下降，對(duì)藥物耐受性更差，加之常常合并多種軀體疾病，合用多種藥物，長(zhǎng)期使用非典型抗精神病藥對(duì)心臟安全性的影響尤為值得關(guān)注。本研究通過前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，探索四種常用非典型抗精神病藥長(zhǎng)期治療老年期慢性精神分裂癥患者對(duì)心電圖QTc間期的影響。

本研究結(jié)果顯示，利培酮、奧氮平、喹硫平和氯氮平都具有延長(zhǎng)精神分裂癥患者QTc間期的作用，并且程度不同，這與國(guó)外的報(bào)道一致[10]?？咕癫∷幬飳?dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)具體原因尚未完全闡明，但較為一致的觀點(diǎn)是抗精神病藥通過抑制hERG鉀離子通道阻斷，心肌細(xì)胞3期復(fù)極期外向鉀離子電流Ikr減少，從而使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)[11-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨訪1年期間內(nèi)，所有使用利培酮、奧氮平、喹硫平和氯氮平的老年精神分裂癥患者均未出現(xiàn)有臨床意義的QTc間期延長(zhǎng)以及誘發(fā)的Tdp，這表明該四種常用的非典型抗精神病藥長(zhǎng)期單藥治療老年慢性精神分裂癥對(duì)QTc間期的影響有限，安全性較高。

既往大部分研究為抗精神病藥短期治療精神分裂癥急性期對(duì)QTc間期的影響，這些急性期患者多數(shù)處于興奮激越狀態(tài)，發(fā)生電解質(zhì)紊亂發(fā)生概率很高，這就造成在發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)甚至誘發(fā)Tdp風(fēng)險(xiǎn)更高[13-15]。本研究納入患者為長(zhǎng)期住院的慢性精神分裂癥患者，并且盡可能保證患者膳食種類的均衡，在隨訪過程中電解質(zhì)水平始終保持正常水平，這也在客觀上減少了惡性QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究顯示，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，不同非典型抗精神病藥對(duì)QTc間期的影響均有不斷增加的趨勢(shì)，這應(yīng)該提醒臨床醫(yī)生注意，在長(zhǎng)期治療過程中，應(yīng)該隨時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖變化。在未來研究中，我們將繼續(xù)進(jìn)行隨訪研究，以進(jìn)一步觀察QTc間期的變化。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2014-07-15 本文編輯：張瑜杰）

既往大部分研究為抗精神病藥短期治療精神分裂癥急性期對(duì)QTc間期的影響，這些急性期患者多數(shù)處于興奮激越狀態(tài)，發(fā)生電解質(zhì)紊亂發(fā)生概率很高，這就造成在發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)甚至誘發(fā)Tdp風(fēng)險(xiǎn)更高[13-15]。本研究納入患者為長(zhǎng)期住院的慢性精神分裂癥患者，并且盡可能保證患者膳食種類的均衡，在隨訪過程中電解質(zhì)水平始終保持正常水平，這也在客觀上減少了惡性QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究顯示，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，不同非典型抗精神病藥對(duì)QTc間期的影響均有不斷增加的趨勢(shì)，這應(yīng)該提醒臨床醫(yī)生注意，在長(zhǎng)期治療過程中，應(yīng)該隨時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖變化。在未來研究中，我們將繼續(xù)進(jìn)行隨訪研究，以進(jìn)一步觀察QTc間期的變化。

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（收稿日期：2014-07-15 本文編輯：張瑜杰）

既往大部分研究為抗精神病藥短期治療精神分裂癥急性期對(duì)QTc間期的影響，這些急性期患者多數(shù)處于興奮激越狀態(tài)，發(fā)生電解質(zhì)紊亂發(fā)生概率很高，這就造成在發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)甚至誘發(fā)Tdp風(fēng)險(xiǎn)更高[13-15]。本研究納入患者為長(zhǎng)期住院的慢性精神分裂癥患者，并且盡可能保證患者膳食種類的均衡，在隨訪過程中電解質(zhì)水平始終保持正常水平，這也在客觀上減少了惡性QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究顯示，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，不同非典型抗精神病藥對(duì)QTc間期的影響均有不斷增加的趨勢(shì)，這應(yīng)該提醒臨床醫(yī)生注意，在長(zhǎng)期治療過程中，應(yīng)該隨時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖變化。在未來研究中，我們將繼續(xù)進(jìn)行隨訪研究，以進(jìn)一步觀察QTc間期的變化。

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（收稿日期：2014-07-15 本文編輯：張瑜杰）