含1，3，4－噻二唑基的新型肟酯類化合物的合成及表征

邵 宇，齊加奎，羅自強(qiáng)

( 湖北民族學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 恩施445000)

1，3，4－噻二唑是一類含有S、N 雜原子的五元雜環(huán)化合物，該類化合物具有明顯的共軛效應(yīng)和芳香性，主要是以2，5 位上的氫被取代以后的衍生物的形式存在，具有“碳氮硫”交替連接的基本骨架結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)能作為活性中心螯合生物體中的某些金屬離子，具有很好的組織細(xì)胞通透性，利于在生物體內(nèi)的吸收和傳輸、更好地發(fā)揮作用［1］．因此，此類化合物越來越引起人們的關(guān)注．大量文獻(xiàn)報(bào)道雜環(huán)化合物極具生物活性，“高效、低毒、安全”，雜環(huán)化合物的開發(fā)潛力很大，是藥物和農(nóng)藥化學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)［2－8］．其中2－氨基－5－巰基－1，3，4－噻二唑由于其易于和其它活性亞結(jié)構(gòu)拼接，在新藥的開發(fā)、研制中備受關(guān)注．肟酯類化合物也是一類具有廣譜生物活性的物質(zhì)，在醫(yī)藥上被用作殺菌、抗菌;在農(nóng)藥中被用作殺蟲、除草、殺菌等［9－18］．

依據(jù)新化合物設(shè)計(jì)中的生物電子等排原理和活性疊加原理，將1，3，4－噻二唑和肟酯兩個(gè)活性亞結(jié)構(gòu)進(jìn)行拼接，設(shè)計(jì)合成了未見文獻(xiàn)報(bào)道的6 種化合物，以期初篩出具有高生物活性的新化合物，其合成路線見圖1．

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線Fig．1 Synthetic route of compounds

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

ThermoNicoler IR200 型紅外光譜儀(KBr 壓片，美國Nicolet 公司);Bruker Esquire 3000 質(zhì)譜儀(EI 離子源，美國Brulier 公司);EI 離子源(美國Brulier 公司);Bruker DPX 400 MHz 核磁共振儀(TMS 作內(nèi)標(biāo)，CDCl3作溶劑，美國Bruker 公司);Flash EA 1l12 型元素分析儀(德國Elementar 公司);X－6 型顯微熔點(diǎn)測定儀(北京泰克儀器有限公司);JA2003 型電子天平(北京賽多利斯儀器有限公司)．

氨基硫脲為化學(xué)純，其他試劑均為分析純．

1．2 實(shí)驗(yàn)步驟

1．2．1 2－氨基－5－巰基－1，3，4－噻二唑的合成 參照文獻(xiàn)［19－20］合成，產(chǎn)率75．2%，m． p． 234～235℃．

1．2．2 中間體2 的合成 分別取0．1mol 的芳香醛、0．12mol 的鹽酸羥胺和30mL 無水乙醇，加入到250mL 的三口燒瓶中，充分?jǐn)嚢?，油浴升溫?0℃，分批次加入0．12 mol 的氫氧化鈉，回流2 h，冷卻至室溫，有大量白色固體出現(xiàn)，抽濾，洗滌，無水乙醇重結(jié)晶，得白色晶體．

1．2．3 中間體3 的合成 取0．008 mol 的中間體2 于三口瓶中，加20 mL 無水乙醚，攪拌至完全溶解;加入0．015 mol 的碳酸鉀和適量分子篩;再取0．01 mol 的氯乙酰氯溶于10 mL 無水乙醚，緩慢的滴入三口瓶;升溫回流，TLC 跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，取濾液，減壓蒸餾除溶劑，無水乙醚重結(jié)晶，晾干備用．

1．2．4 目標(biāo)化合物的合成 取0．01 mol 的中間體1 和0．01 mol 的中間體3 于三口瓶中，加30 mL 無水乙醇，再加入0．01 mol 的氫氧化鈉，充分?jǐn)嚢柚镣耆芙猓郎刂?0℃，TLC 跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除溶劑，再用2 mol/L 氫氧化鈉溶液洗滌，抽濾，取濾餅，晾干，無水乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品3a～3f．

目標(biāo)化合物的理化數(shù)據(jù)和元素分析數(shù)據(jù)見表1，紅外光譜數(shù)據(jù)見表2，1H NMR 數(shù)據(jù)見表3．

表1 目標(biāo)化合物(3a～3f)的理化數(shù)據(jù)和元素分析數(shù)據(jù)Tab．1 Physical and elementary analysis data of compounds (3a～3f)

表2 目標(biāo)化合物(3a～3f)的紅外光譜數(shù)據(jù)Tab．2 IR data of compounds (3a～3f)

表3 目標(biāo)化合物(3a～3f)的1H NMR 數(shù)據(jù)Tab．3 1H NMR data of compounds (3a～3f)

2 結(jié)果與討論

2．1 關(guān)于合成

1)合成中間體2 的時(shí)候，雖然氯乙酰氯的活性很高，但與肟的反應(yīng)很慢，并且與體系中的水易發(fā)生水解反應(yīng)，因此，本實(shí)驗(yàn)步驟中首先要確保所用的乙醚及肟必須嚴(yán)格除水，合成時(shí)采取防水措施;再者因?yàn)轷Ｂ扰c肟的反應(yīng)會(huì)生成水，所以為了反應(yīng)的順利進(jìn)行，減少副反應(yīng)的發(fā)生，在反應(yīng)容器中加入了適量的分子篩以及時(shí)除去反應(yīng)生成的水．2)對(duì)于中間體1，雖然很多文獻(xiàn)報(bào)道了中間體1 存在兩種同分異構(gòu)，如圖2，并且文獻(xiàn)報(bào)道的中間體1 與鹵代烴反應(yīng)也會(huì)有兩種產(chǎn)物．但在本實(shí)驗(yàn)中，由于所用的氫氧化鈉與中間體1 等量，再者氫氧化鈉堿性相對(duì)文獻(xiàn)所用有機(jī)堿大大減小，所以中間體1 與氫氧化鈉反應(yīng)后負(fù)電荷集中在巰基負(fù)離子而不是氮負(fù)離子，從而得到了單一的目標(biāo)產(chǎn)物．

圖2 堿性條件下同分異構(gòu)反應(yīng)機(jī)理Fig．2 Mechanism of tautomerization under basic condition

3)在合成目標(biāo)產(chǎn)物的時(shí)候，因?yàn)橹虚g體2 中存在酯鍵及亞胺鍵，它們?cè)趬A性水溶液中都可能發(fā)生水解反應(yīng)，所以加入的氫氧化鈉的量一定要和中間體2 等量，以確保反應(yīng)體系維持在pH=7;并且由于中間體3 與中間體1 的反應(yīng)是一個(gè)親核取代反應(yīng)，中間體1 在氫氧化鈉的作用下變成鹽，對(duì)應(yīng)產(chǎn)生的巰基負(fù)離子的親核能力較強(qiáng)，故參照類似文獻(xiàn)選擇在較低的溫度下反應(yīng)，從而減少了水解反應(yīng)的進(jìn)行．該步反應(yīng)的可能機(jī)理如圖3 所示．

圖3 反應(yīng)機(jī)理Fig．3 Mechanism of reaction

2．2 目標(biāo)化合物的波譜特征

目標(biāo)化合物的IR 中1350 cm－1左右出現(xiàn)噻二唑雜環(huán)中C=N 雙鍵的吸收峰，1520 cm－1左右出現(xiàn)苯環(huán)的特征碳骨架伸縮震動(dòng)吸收峰，3 100 cm－1左右出現(xiàn)噻二唑環(huán)NH2的吸收峰，同時(shí)，在1100 cm－1左右沒有出現(xiàn)硫羰基的特征吸收，證明了對(duì)于合成目標(biāo)化合物反應(yīng)機(jī)理的分析具有合理性;1H NMR 中δ7．4 左右出現(xiàn)苯環(huán)上氫的化學(xué)位移，δ8．22 左右為苯環(huán)側(cè)鏈α 位N=CH 中氫的化學(xué)位移;元素分析結(jié)果與理論值吻合良好．以上數(shù)據(jù)說明，所合成的化合物確為合成路線中所示化合物結(jié)構(gòu)．

3 結(jié)論

1)以氯乙酰氯與不同芳香肟在無水條件下反應(yīng)，以較高產(chǎn)率得到重要中間體3．

2)在堿性條件下中間體1 與中間體3 發(fā)生親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物肟酯，對(duì)所有目標(biāo)化合物進(jìn)行了元素分析、紅外及核磁氫譜的詳細(xì)表征．

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