麻風結節(jié)性紅斑的治療

王景權 歸嬋娟 譚又吉 潘美兒

·綜述·

麻風結節(jié)性紅斑的治療

王景權 歸嬋娟 譚又吉 潘美兒

麻風結節(jié)性紅斑(ENL),又稱2型麻風反應,是一種免疫介導的急性或亞急性并發(fā)癥,多發(fā)生在瘤型(LL)或界線類偏瘤型(BL)麻風,ENL發(fā)生率各地報告差異很大,在LL中發(fā)生率為11.1% ～26%,平均15.4%,在BL中為2.7% ～5.1%,平均4.1%[1]。表現(xiàn)為炎癥性皮膚結節(jié)和多個器官系統(tǒng)受累,病程常比較遷延,也容易復發(fā),可以導致各種殘疾的發(fā)生,給患者的生活質量帶來較大的影響。ENL基本發(fā)病機制是免疫復合物的產生和沉積以及補體激活,但是也有T細胞和巨噬細胞功能異常導致腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平升高的證據(jù)[2]。組織學可發(fā)現(xiàn)真皮深層或皮下組織大量中性粒細胞浸潤,麻風巨噬細胞肉芽腫內包含大量顆粒狀麻風桿菌,伴有不同程度血管炎和(或)小葉性脂膜炎。由于ENL的病理機制至今尚未完全清楚,給其臨床治療帶來了極大的挑戰(zhàn),目前世界衛(wèi)生組織(WHO)以及國際抗麻風協(xié)會聯(lián)合會(ILEP)等機構推薦的ENL治療技術指南更多是基于臨床的實踐經驗,較少得到隨機臨床試驗等強有力證據(jù)的支持,在處理ENL的最佳治療方案等方面沒有給出明確意見,對于慢性以及復發(fā)性ENL處理方法也沒有涉及[3],這些都給現(xiàn)場ENL的處理帶來了困難,導致ENL處理質量下降,藥物嚴重不良反應時有發(fā)生。本文綜述近年國內外ENL治療的相關進展。

一、ENL處理原則

治療ENL的主要目的是控制炎癥,減輕疼痛,預防進一步發(fā)作。早期發(fā)現(xiàn)、處理ENL對于疾病預后很重要。為了保證治療取得成功,患者無論在身體和精神上均應做到完全休息。ENL處理時應做到個體化,根據(jù)ENL的類型與嚴重程度選擇合適的藥物及劑量和療程。如果伴隨神經和眼部急性炎癥,要給予相應處理,防止發(fā)生殘疾和失明。重度ENL患者需住院治療。近來研究發(fā)現(xiàn),一些ENL反應與伴發(fā)瘧疾或結核等其他感染有密切關系[4],積極治療伴隨的結核桿菌、寄生蟲感染等誘因有助于反應消退。盡管ENL不會影響患者的細胞免疫,考慮到反應時病變處有麻風桿菌存在且免疫抑制劑使用有可能影響麻風桿菌的清除,一般認為在處理ENL時應該同時給予抗麻風治療[5]。我國推薦對于完成抗麻風治療的患者發(fā)生ENL時,如果長期使用糖皮質激素(簡稱激素)進行抗ENL治療,應該同時給予抗麻風治療。

二、抗ENL主要治療藥物

1.沙利度胺:治療ENL效果肯定,巴西、印度、中國等不少國家將其作為控制ENL首選的一線藥物[6]。但其具體作用機制還不十分清楚。Villahermosa等[7]曾經比較了使用沙利度胺每日100 mg和每日300 mg治療ENL患者的效果,結果發(fā)現(xiàn),在第1周時兩組治療效果相近,但在第7周時低劑量組患者容易復發(fā)。在停藥后多數(shù)患者ENL反應復發(fā),說明減量方案還需要進一步研究。Kaur等[8]研究發(fā)現(xiàn),沙利度胺治療中重度ENL反應與激素相比,在起效時間、緩解時間及復發(fā)次數(shù)上均有統(tǒng)計學差異,建議首選沙利度胺治療ENL。該藥有嗜睡、致畸和神經毒性等不良反應,需要高度警惕,使用前需要開展相應健康教育并排除懷孕可能性。

2.氯法齊明:具有輕度抗炎作用,對于ENL具有緩解作用。既往研究顯示,氯法齊明即使低劑量也可以減少ENL發(fā)生的頻率和嚴重程度[9]。Van Veen等[10]評估認為,氯法齊明治療ENL在某些方面優(yōu)于潑尼松龍和沙利度胺。但是該藥控制ENL反應起效較慢,需要4～6周才顯示效果,而且一般認為不能控制嚴重的ENL。在治療時需大劑量,每天服藥300 mg,但這也相應增加了發(fā)生色素沉著和氯法齊明結晶沉積性腸病的危險。一般氯法齊明治療ENL持續(xù)時間不得超過1年,否則可能發(fā)生嚴重色素沉著、魚鱗病樣改變和結晶沉積性腸病等不良反應。

3.激素:主要用于治療中重度ENL,為重度ENL的首選藥物。其治療效果肯定。一般起始劑量為40～60 mg/d,但是也有專家使用更高的劑量,根據(jù)治療的反應再予以緩慢減量維持。為避免發(fā)生激素不良反應,療程應盡量短,不過由于ENL的病程特點和復發(fā)特性,不少患者需要多次或長期用藥[11]。激素治療ENL時可能產生快速耐受性。有專家認為對于補體介導型ENL應該給予數(shù)天較大劑量激素,然后逐漸減量[12]。對于采用激素與沙利度胺聯(lián)合治療預防ENL復發(fā)的問題,有學者認為二者具有拮抗作用,建議以單獨使用沙利度胺為宜[12]。

4.雷公藤:具有抗炎、免疫抑制、免疫調節(jié)等作用。有對照臨床實驗顯示,雷公藤對于ENL反應治愈率達90.49%,有效率為98.98%,而沙利度胺分別為85.8%和96.4%,療效相近。雷公藤不良反應發(fā)生率為30.24%,主要為胃腸道反應、頭暈和乏力等。沈建平等[13]使用雷公藤多苷60～80 mg/d治療4周,然后停藥或減量出院繼續(xù)治療2～4周,結果在治療2周時即見到臨床改善,與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義,藥物不良反應輕微,在藥物減量或停藥后都有患者出現(xiàn)ENL復發(fā),但是癥狀較輕,與療前相比,差異仍有統(tǒng)計學意義。對于中重度ENL或者沙利度胺治療無效的病例可以考慮使用雷公藤治療,不過合適的治療方案還需要探索以減少ENL復發(fā)。但雷公藤的有效治療量與毒性劑量相近,安全范圍較小,應用時要嚴格控制劑量以及適應證,用藥前應常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖,用藥后每2周復查血常規(guī),每1～2個月復查肝腎功能。

5.己酮可可堿:為外周血管擴張劑,可用于治療腦供血不足和周圍血管病,能抑制TNF-α的合成而無致畸作用。來自巴西的一個隨機對照試驗顯示,每天1.2 g己酮可可堿治療ENL有效,但較沙利度胺300 mg/d方案效果差[14],其他一些小樣本試驗顯示,在劑量為1 200～2 400 mg/d的劑量下己酮可可堿對于控制ENL具有一定的作用[15]。己酮可可堿消除小腿水腫效果比沙利度胺顯著,但是該藥不能減少ENL復發(fā)。Chatterjee等[16]認為,對于合并HIV感染的ENL患者,該藥應優(yōu)先使用,有著特別重要的意義。

6.非甾體抗炎藥(NSAIDS):阿司匹林、吲哚美辛等可以用于治療輕度ENL,盡管輕度反應有可能自行消退,但使用此類藥物可以減輕反應,緩解患者痛苦。其效果一般不如激素和沙利度胺。有研究比較阿司匹林與秋水仙堿對輕度2型麻風反應的療效,結果顯示二者同樣有效[17]。阿司匹林劑量400 mg每6 h 1次,通常足夠控制輕度2型麻風反應。吲哚美辛與阿司匹林和氯喹在控制ENL反應方面效果沒有顯著性差異[18]。

7.氯喹:該藥可以穩(wěn)定溶酶體膜,抑制補體激活的抗原抗體復合物。一個小型雙盲對照試驗顯示,氯喹比吲哚美辛和阿司匹林更快地改進神經炎癥狀[19],劑量為每次150 mg每日3次,主要治療輕度ENL。但是至今還是缺乏大樣本隨機對照試驗證據(jù)證實其有效性。

8.米諾環(huán)素:是四環(huán)素類藥物中唯一具有抗麻風桿菌活性的藥物。有學者報告使用潑尼松和米諾環(huán)素3個月聯(lián)合治療1例ENL有效。潑尼松起始劑量為1 mg·kg-1·d-1,然后每2周減量10 mg;第1個月每天給予100 mg米諾環(huán)素,然后再逐漸減量治療2個月[20]。但也有研究提示抗ENL作用有限[21]。

9.扎魯司特(zafirlukast):是一種白三烯受體拮抗劑,Vides等[22]曾經使用該藥治療6例ENL患者,起始劑量40 mg每日2次口服,癥狀控制后減量,結果4例為優(yōu),2例為良。

10.甲氨蝶吟:Kar等[23]報告1例頑固性ENL,在給予潑尼松龍50 mg/d治療2周后仍然加重的情況下,每周給予甲氨蝶吟5 mg每12 h 1次,連續(xù)3次。2周后改為2.5 mg每12 h 1次,連續(xù)3次,結果取得很好效果。Hossain[24]使用甲氨蝶吟2.5 mg每12 h 1次,每周連續(xù)3次,持續(xù)24～30個月,同時聯(lián)合使用潑尼松龍治療9例頑固性ENL,結果所有患者均取得良好效果,較常見不良反應為輕度體重增加、滿月臉、毛囊炎,各有1例發(fā)生花斑糠疹和疥瘡,說明該種治療方法可用于潑尼松龍和氯法齊明治療無效的ENL患者。

11.硫唑嘌吟:該藥可以干擾嘌吟合成,是T細胞和B細胞的強力抑制劑,能同時抑制細胞免疫和體液免疫反應。它也有抗炎作用,可以抑制導致ENL損害的細胞因子TNF-α。Verma 等[25]曾經使用硫唑嘌吟每天 100 mg(2 mg·kg-1·d-1)口服配合沙利度胺預防1例患者ENL復發(fā),共治療8個月,隨訪1年余未見復發(fā)。該藥可以用于對激素不敏感的頑固性ENL患者,可以輔助激素減量。不過還需要開展隨機對照試驗進一步證實療效并優(yōu)化相應治療方案。

12.環(huán)孢素:體外試驗顯示,其治療ENL反應的效果比較有前景[26]。在一些發(fā)達國家往往將其作為沙利度胺的替代品使用。Miller等[27]報告3例患者中2例治療效果十分滿意,1例部分緩解。但是也有報告顯示其對于治療ENL沒有明顯作用[28]。在一些臨床實踐中其使用效果也不太理想[12]。

13.秋水仙堿:試驗顯示該藥可以抑制中性粒細胞的趨化作用從而阻滯血管損害的發(fā)生。一般以口服為宜,劑量每日1～2 mg,分2次口服。對于2型麻風反應有一定效果[12]。有對照試驗顯示,秋水仙堿對于中度2型麻風反應有一定作用[17]。一般認為其對于輕中度反應效果較好,對于重度反應不佳[29]。秋水仙堿毒性較大,有胃腸道反應、骨髓抑制、多發(fā)性神經炎、脫發(fā)等,這些限制了其在ENL處理中的作用。

14.英夫利西單抗:Faber等[30]報告1例對激素、沙利度胺、己酮可可堿均不敏感的嚴重ENL病例使用英夫利西單抗5 mg/kg靜脈滴注,在第2周和第6周重復上述治療,治療1年后,患者沒有發(fā)生ENL癥狀。作者認為對常規(guī)治療無效的重度ENL患者可以考慮使用英夫利西單抗治療。但鑒于英夫利西單抗可能導致結核和深部真菌感染,使用時需十分小心。

三、不同類型ENL的治療

1.急性單發(fā)性ENL:病程一般為1～2周,絕大多數(shù)在1個月內消退,少見持續(xù)超過3個月者。對于此類急性發(fā)作但病程較短的反應應根據(jù)其自然病程確定療程。但是在疾病的初期往往很難確定反應類型。如果能夠查清此類反應的危險因素并建立相應的預測模型,對于此類反應患者的處理將會有較大指導意義。Pocaterra等[11]在印度海德拉巴開展回顧性研究發(fā)現(xiàn),此類患者約占2型反應的8%。有學者[31]曾經推薦此類患者可以使用潑尼松龍治療,每隔1～3 d后每日劑量依次為:60 ～ 100 mg、40～ 75 mg、30 ～ 50 mg、20 ～ 30 mg,以后每次減量5 mg至停藥。也可使用沙利度胺治療,每隔1～3 d劑量分別為300～400 mg、200～300 mg、100～200 mg,然后是50～100 mg/d維持,逐漸減量。具體采用何種方案,還必須結合患者反應嚴重程度及麻風相關情況等綜合考慮。

2.急性復發(fā)性ENL:ENL具有容易復發(fā)的特性,急性復發(fā)性ENL指抗ENL反應治療結束3個月后又出現(xiàn)ENL癥狀者[32]。Pocaterra等[11]發(fā)現(xiàn)此類反應約占ENL的29.5%,患者平均復發(fā)3.4次,氯法齊明和沙利度胺具有預防ENL復發(fā)的作用,對于復發(fā)性或慢性ENL,可以給予以下方案治療:沙利度胺25～200 mg/d治療3～24個月;或者氯法齊明100 mg每日3次治療1～3個月,100 mg每日2次治療1～6個月[31]。氯法齊明控制ENL反應起效較慢,需要服用6周或更長時間才能起效,因此需要先使用其他迅速見效的藥物控制后再逐漸過度為由氯法齊明單獨治療。

3.慢性ENL:指ENL持續(xù)超過6個月的麻風反應[11]或患者在完成抗ENL反應治療后3個月內又復發(fā)的ENL[32]。此類反應仍然表現(xiàn)為急性炎癥過程,不過病程較長和持續(xù)。由于多菌型麻風化療方案療程縮短到12個月,ENL持續(xù)時間更長,嚴重程度更高。Pocaterra等[11]發(fā)現(xiàn)此類反應約占ENL的62.5%,其平均持續(xù)時間達到18個月。對于此類反應,往往需要聯(lián)合用藥,在使用激素或沙利度胺等控制癥狀后逐漸減量以長期維持治療,并配合使用氯法齊明等藥物,減少激素等的用量和不良反應。

四、不同嚴重程度ENL的治療

1.輕度ENL:系指只在皮膚上發(fā)生的結節(jié)性紅斑,不伴有低熱和全身不適反應?？梢允褂媒鉄徭?zhèn)痛藥如阿司匹林或對乙酰氨基酚等治療,也有專家使用氯喹口服治療2周方案,但是至今仍然缺乏強有力的循證醫(yī)學證據(jù),其使用尚存在爭議[5]。盡管輕度ENL危害很小,多數(shù)會自行消退,但還是建議使用解熱鎮(zhèn)痛藥等藥物以減輕反應。近來使用氯法齊明治療輕度ENL也受到重視,其最佳治療方案還有待確定。

2.中度ENL:患者有皮膚結節(jié)性紅斑,同時還有其他器官受累的表現(xiàn),大多數(shù)患者伴有輕度發(fā)熱,但是沒有眼、神經、睪丸受累。對于一些僅有輕度神經觸壓痛而沒有神經功能變化者也可以歸為中度ENL[12]。國內較常使用沙利度胺治療。此類患者也可以使用非甾體抗炎藥和抗瘧藥(氯喹)聯(lián)合治療,特別對于減輕骨關節(jié)痛和神經痛十分有效。國外經常使用數(shù)天銻劑配合非甾體抗炎藥治療,也有學者使用氯丙嗪或異丙嗪治療[12]。秋水仙堿也可以用來控制中度2型麻風反應,特別對神經炎和關節(jié)炎的控制比激素更有效[33]。Naafs等認為,雖然秋水仙堿可以通過抑制中性粒細胞的趨化作用來減少血管損害,但從臨床實踐來看,其作用有限,并不如初期試驗那么顯著[12]。

3.重度ENL:對于出現(xiàn)壞死性結節(jié)性紅斑、神經炎、虹膜睫狀體炎、睪丸附睪炎的重度ENL,激素和沙利度胺是最有效的藥物。通常潑尼松龍的起始劑量為30～60 mg/d,一般可在24～72 h內控制ENL,然后每周逐漸減量10 mg左右,減至每日20 mg時,再按照臨床情況每1～2周減量5 mg。通常在停止激素治療之前,應該5～10 mg/d或者隔日服用2～3周,以便減少復發(fā)。對于伴有神經炎的患者均在初期控制急性癥狀后給予不少于6個月的激素治療[34]。對于激素治療效果不佳的重度ENL患者以及有激素治療禁忌證、或者神經炎不是十分嚴重、沒有較高殘疾危險的患者可以考慮使用沙利度胺,起始劑量為200 mg每日2次或者100 mg每日4次,通常結節(jié)性紅斑可在72 h內得到控制,然后逐漸減量,最后以50～100 mg/d維持一段較長時間后停藥。不過該藥有致畸性,必須嚴格管理,服藥前排除患者懷孕的可能性。此外,該藥對于神經炎和虹膜睫狀體炎的治療效果尚需要更多證據(jù)予以支持[35]。對于十分嚴重的ENL應盡量使用糖皮質激素進行控制。英國Walker等[36]曾經設計中重度ENL處理臨床路徑,國際抗麻風協(xié)會聯(lián)合會認為有參考價值,在對中重度ENL患者個體化治療時可以借鑒。見圖1。

五、激素依賴病例的處理

慢性或復發(fā)性ENL由于病程較長,一些患者長期使用激素治療,產生了激素依賴,對于此類患者可以考慮加用其他一些藥物聯(lián)合治療,逐漸撤去激素,氯法齊明、沙利度胺、雷公藤、甲氨蝶吟等均是良好的有助于減少激素用量的藥物,同時在控制反應復發(fā)及降低反應嚴重度上也有效,可以配合使用,其中尤以氯法齊明最常使用。雷公藤是通過興奮下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用,而潑尼松對HPA軸有明顯的抑制作用,兩者的藥理作用存在著互補性,在此類患者處理上有一定優(yōu)勢。

六、神經炎的處理

圖1 中重度麻風結節(jié)性紅斑(ENL)處理臨床路徑[36]該圖在原有路徑基礎上稍有修改,其使用已得到Leprosy Review雜志編輯部和Stephen L.Walker研究員的許可。對于中重度ENL初始可以選用沙利度胺方案,也可以選用潑尼松龍方案,圖最上方兩個相對箭頭顯示兩個方案的并列關系

在ENL中,有嚴重神經炎表現(xiàn)時,可以使用懸吊帶或夾板等將神經制動于功能位,減少相應運動牽拉,確保受累神經得到休息,直至神經炎消退;解除制動以后可以先進行輕柔的被動運動,然后逐漸開展主動運動以刺激肌肉功能恢復,防止關節(jié)僵硬攣縮。為了促進神經炎癥消退,可以對神經進行理療,保持神經局部溫度,改善血液循環(huán);對于有嚴重神經炎癥者,可以進行神經內或神經周圍激素注射減輕神經疼痛;由于激素和沙利度胺及氯法齊明等的使用,現(xiàn)在對于神經束膜松解減壓手術的需求已經大為降低。鑒于有明確證據(jù)證明使用激素可以減輕神經內水腫以及神經纖維的壓力,且長療程的激素有助于神經功能的恢復[34],推薦對于伴有嚴重神經炎癥的ENL患者使用潑尼松方案治療6個月,潑尼松劑量1～6個月中每天服用劑量分別為:40 mg、30 mg、20 mg、15 mg、10 mg、5 mg,均晨1次頓服。在減量至15 mg/d劑量時需注意反跳可能并視情況適當延長該劑量治療時間。

七、虹膜睫狀體炎的處理

ENL嚴重時會發(fā)生虹膜睫狀體炎,導致失明,此類患者是醫(yī)療急癥,必須每小時給予醋酸可的松滴眼液控制炎癥,夜間使用激素眼膏。為了防止瞳孔閉鎖,每天必須使用2次1%后馬托品滴眼液以盡可能散瞳,防治瞳孔粘連閉鎖。對于沒有及時處理發(fā)生后遺癥的病例,可以考慮實施虹膜切除術。

八、結語

目前治療ENL反應的主流藥物是沙利度胺、氯法齊明和激素,不少新的藥物如己酮可可堿、硫唑嘌吟、甲氨蝶吟、英夫利西單抗等也在嘗試使用,但是由于對ENL反應發(fā)病機制研究還不十分清楚,其治療方案的有效性和安全性方面至今尚不十分清楚?？孤轱L反應藥物的供應以及患者治療依從性和藥物嚴重不良反應等方面的問題都對ENL的臨床治療構成了嚴重挑戰(zhàn)。加強對治療ENL相關治療方案的臨床實驗研究與最佳治療方案的推薦工作,對于提高ENL處理的效果、減少藥物不良反應、避免殘疾和失明的發(fā)生、減輕患者巨大的心理痛苦和改善患者的遠期預后均具有極其重要的意義。

志謝荷蘭萊頓大學醫(yī)學中心Ben Naafs教授、印度尼西亞Netherland Leprosy Relief醫(yī)務官Pieter AM Schreuder博士、英國倫敦衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學研究院Stephen L.Walker研究員、澳大利亞前香港麻風病院院長Grace Warren教授、印度新德里Ram Manohar Lohia博士醫(yī)院Hemanta Kumar Kar教授

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2014-01-13)

(本文編輯:尚淑賢)

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.12.024

313200浙江德清,浙江省皮膚病防治研究所

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