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    五加生化緩釋片的制備及體外釋放度的研究

    2014-12-09 10:17徐艷明李鐵男張寧李建民王雪王業(yè)
    中國當(dāng)代醫(yī)藥 2014年32期
    關(guān)鍵詞:緩釋片

    徐艷明+李鐵男+張寧+李建民+王雪+王業(yè)秋+王發(fā)善

    [摘要] 目的 篩選五加生化緩釋片的最佳制備工藝,并進(jìn)行體外釋放度研究。 方法 采用正交試驗(yàn)法篩選處方;以羥丙甲基纖維素(HPMC)為骨架材料,制備五加生化緩釋片,并對優(yōu)化的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行體外釋放效果考察。 結(jié)果 最優(yōu)處方為HPMC K100M為骨架材料,70%乙醇為黏合劑,MCC為填充劑用量40 mg,淀粉為填充劑用量50 mg,采用最佳工藝制備的五加生化緩釋片體外釋放性能較好,HPMC的規(guī)格對藥物的釋放影響最大。 結(jié)論 本法制備的緩釋片比普通片具有明顯的緩釋作用。該制備工藝簡單易行,生產(chǎn)成本低,片劑外觀及可壓性良好。

    [關(guān)鍵詞] 五加生化;緩釋片;釋放度

    [中圖分類號] R285.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721(2014)11(b)-0013-03

    五加生化緩釋片源于產(chǎn)后圣方《生化湯》,經(jīng)黑龍江省中醫(yī)研究院省名中醫(yī)王克勤、婦科專家王孝瑩結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn),秉承中醫(yī)藥理論,化裁組方而成。其主要成分為刺五加浸膏、甘草、桃仁、當(dāng)歸、川芎、炮姜等藥物,組成行氣止痛、益氣養(yǎng)血、活血化瘀功效,是治療產(chǎn)后出血癥的療效獨(dú)特的產(chǎn)品[1-3]。目前,五加生化的產(chǎn)品多以片劑和膠囊為主,均為普通制劑,生物半衰期短,血藥濃度起伏大,服藥次數(shù)多、劑量大,患者順應(yīng)性差。本實(shí)驗(yàn)以羥丙甲基纖維素(HPMC)作為主要骨架材料研制五加生化緩釋制劑,減少了普通劑型給藥所呈現(xiàn)血藥濃度峰谷的現(xiàn)象,使血藥濃度保持在比較平穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi),提高了藥物的安全性。

    1 儀器與試藥

    DP12單沖壓片機(jī)(上海天凡藥機(jī)制造廠);CJY-2A片劑脆碎、硬度兩用測定儀(上海新諾儀器設(shè)備有限公司);電子天平BP121S(賽多利斯公司);ZX型高效液相色譜儀(美國戴安公司);RC-6型智能溶出度測試儀(上海新諾儀器設(shè)備有限公司);異嗪皮啶標(biāo)準(zhǔn)品(中國藥品生物制品檢定所,批號:110807-200374);HPMC(金虎羥丙基纖維素公司);微晶纖維素(藥用,北京化工廠);乳糖(藥用,北京化工廠);硬脂酸鎂(藥用,廣州市天潤藥業(yè)有限公司);淀粉(佳木斯市淀粉廠);乙腈、甲醇(色譜純,美國DIKMA公司);超純水(自制);其他試劑為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 五加生化緩釋片的制備

    按處方量取甘草、川芎、當(dāng)歸、干姜、桃仁、刺五加浸膏,川芎、當(dāng)歸、干姜、桃仁揮發(fā)油β-環(huán)糊精飽和物,與HPMC、微晶纖維素(MCC)、淀粉按比例混合,混勻后加入一定比例乙醇制軟材,過20目篩制粒,45℃干燥3 h,再加入3%的硬脂酸鎂混勻后壓片,即得。

    2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

    精密稱取異嗪皮啶標(biāo)準(zhǔn)品,置于容量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,制成每毫升含異嗪皮啶215 μg的標(biāo)準(zhǔn)品溶液。精密吸標(biāo)準(zhǔn)品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 ml,置于10 ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,配成標(biāo)準(zhǔn)品溶液20 μl注入高效液相色譜儀,以峰面積(mAU×min)積分值為縱坐標(biāo),標(biāo)準(zhǔn)品濃度(mg/L)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,異嗪皮啶(λ=343 nm)Y=0.853X-1.0382(r=0.9995),線性范圍5.10~30.60 mg/L[4-5]。

    2.3 釋放度試驗(yàn)

    依據(jù)2010版中國藥典(第二部)附錄XD釋放度測定方法以及XIXD緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則進(jìn)行釋放度試驗(yàn)。蒸餾水900 ml,轉(zhuǎn)速100 r/min,溫度(37±0.5)℃。依法操作,在2、4、6、8、10、12 h分別取樣,并及時(shí)補(bǔ)充空白介質(zhì),使用0.45 μm微孔濾膜過濾處理后注入液相色譜儀,求算藥物質(zhì)量濃度,計(jì)算累計(jì)溶出釋放。公式如下:Q(%)=(C×V×N/M)×100%,其中,V為溶出介質(zhì)的體積,C為溶出液的質(zhì)量濃度(μg/ml),N為測定時(shí)稀釋的倍數(shù),M為片劑標(biāo)示量[6-7]。

    2.4 正交試驗(yàn)

    對影響釋藥速度的關(guān)鍵因素:不同種類的HPMC(A)、黏合劑濃度(B)、MCC的用量(C)及淀粉的用量(D)作4個(gè)因素,3水平的L9(34)正交試驗(yàn)。根據(jù)“2.1”項(xiàng)下進(jìn)行五加生化緩釋片的制備,測定各處方所制緩釋片的體外釋放度,依據(jù)《中國藥典》(2010年版二部)附錄XIXD緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則,取3個(gè)時(shí)間點(diǎn)評價(jià)緩釋片的體外釋放度。本試驗(yàn)以2、6、12 h的累積釋放百分率作為評價(jià)指標(biāo),綜合評分法對正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)的結(jié)果進(jìn)行分析,累積釋放度Q2、Q6、Q12用參數(shù)P來表示。以綜合評分P=|Q2-0.25|+|Q6-0.05|+|Q12-0.90|為指標(biāo),得分越低,說明與所定的標(biāo)準(zhǔn)越接近,因素的水平數(shù)越佳。結(jié)果見表1。

    2.5 正交試驗(yàn)結(jié)果

    A、B、C、D4因素在3個(gè)水平上的變化,影響因素主次為A>D>C>B,即HPMC的種類為最主要影響因素。因此,確定各因素最優(yōu)水平組合為A3B3C1D2,即HPMC K100M為骨架材料,70%乙醇為黏合劑,MCC為填充劑用量40 mg,淀粉為填充劑用量50 mg(表2)。

    2.6 最優(yōu)處方的驗(yàn)證試驗(yàn)

    按篩選出的最優(yōu)處方制備五加生化緩釋片3批,按照“2.3”項(xiàng)下方法測定緩釋片的體外釋放度,根據(jù)結(jié)果繪制三批樣品的溶出曲線,結(jié)果如圖1。結(jié)果表明,根據(jù)最優(yōu)處方所制得的五加生化緩釋片各時(shí)間點(diǎn)累積釋放量與設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)較為接近,重現(xiàn)性良好。

    3 討論

    本研究結(jié)果表明,最優(yōu)處方為HPMC K100M為骨架材料,70%乙醇為黏合劑,MCC為填充劑用量40 mg,淀粉為填充劑用量50 mg,該制備工藝簡單易行,生產(chǎn)成本低,片劑外觀及可壓性良好。其中HPMC的規(guī)格是影響藥物釋放的最主要因素。HPMC為親水凝膠骨架材料,吸水膨脹后可在片劑表面形成凝膠層,HPMC黏度越大,遇水形成凝膠層越厚,骨架溶蝕越慢,藥物釋放速度越慢[8-10]。MCC是填充劑,具有一定的阻滯作用,主要起到調(diào)整緩釋片的釋藥速率的作用;淀粉起到稀釋劑的作用。

    釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,五加生化緩釋片2 h釋放出標(biāo)示量30%左右的藥物,6 h釋放出標(biāo)示量60%左右的藥物,12 h基本釋放藥物,各點(diǎn)累積釋放量滿足緩釋制劑特征。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] 何欣欣.五加生化膠囊的藥理及臨床應(yīng)用[J].吉林醫(yī)學(xué),2014,35(1):92-93.

    [2] 張鳳,董玉國.五加生化膠囊藥理作用及臨床應(yīng)用[J].今日科苑,2009,13(8):290-291.

    [3] 張穎智,路娟,宋婷.五加生化膠囊對氣虛血瘀模型大鼠血液流變學(xué)和細(xì)胞內(nèi)皮因子的影響[J].中成藥,2013,35(7):1535-1538.

    [4] 耿放,朱魁元,王發(fā)善,等.HPLC同時(shí)測定五加生化膠囊中3種有效成分的含量[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012, 18(9):109-111.

    [5] 耿放,朱魁元,王發(fā)善,等.五加生化膠囊的高效液相色譜指紋圖譜研究[J].分析科學(xué)學(xué)報(bào),2012,28(3):408-410.

    [6] 中華人民共和國藥典第二部[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2010,附錄.

    [7] 葛裕華,程路峰.釋放度測定研究進(jìn)展[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,31(8):757-758.

    [8] 王博,張來華,李苑新,等.親水凝膠骨架緩釋片釋藥機(jī)制評價(jià)方法和研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(10):782-785.

    [9] 陳挺,陳子晟,包泳初,等.國產(chǎn)HPMC作為鹽酸普萘洛爾緩釋骨架片基質(zhì)的研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1998, 29(1):10-16.

    [10] 徐濟(jì)恒,馬鳳余,周亞球.緩釋片劑的研究概況[J].安徽化工,2011,37(1):27-30.

    (收稿日期:2014-07-28 本文編輯:郭靜娟)

    [摘要] 目的 篩選五加生化緩釋片的最佳制備工藝,并進(jìn)行體外釋放度研究。 方法 采用正交試驗(yàn)法篩選處方;以羥丙甲基纖維素(HPMC)為骨架材料,制備五加生化緩釋片,并對優(yōu)化的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行體外釋放效果考察。 結(jié)果 最優(yōu)處方為HPMC K100M為骨架材料,70%乙醇為黏合劑,MCC為填充劑用量40 mg,淀粉為填充劑用量50 mg,采用最佳工藝制備的五加生化緩釋片體外釋放性能較好,HPMC的規(guī)格對藥物的釋放影響最大。 結(jié)論 本法制備的緩釋片比普通片具有明顯的緩釋作用。該制備工藝簡單易行,生產(chǎn)成本低,片劑外觀及可壓性良好。

    [關(guān)鍵詞] 五加生化;緩釋片;釋放度

    [中圖分類號] R285.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721(2014)11(b)-0013-03

    五加生化緩釋片源于產(chǎn)后圣方《生化湯》,經(jīng)黑龍江省中醫(yī)研究院省名中醫(yī)王克勤、婦科專家王孝瑩結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn),秉承中醫(yī)藥理論,化裁組方而成。其主要成分為刺五加浸膏、甘草、桃仁、當(dāng)歸、川芎、炮姜等藥物,組成行氣止痛、益氣養(yǎng)血、活血化瘀功效,是治療產(chǎn)后出血癥的療效獨(dú)特的產(chǎn)品[1-3]。目前,五加生化的產(chǎn)品多以片劑和膠囊為主,均為普通制劑,生物半衰期短,血藥濃度起伏大,服藥次數(shù)多、劑量大,患者順應(yīng)性差。本實(shí)驗(yàn)以羥丙甲基纖維素(HPMC)作為主要骨架材料研制五加生化緩釋制劑,減少了普通劑型給藥所呈現(xiàn)血藥濃度峰谷的現(xiàn)象,使血藥濃度保持在比較平穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi),提高了藥物的安全性。

    1 儀器與試藥

    DP12單沖壓片機(jī)(上海天凡藥機(jī)制造廠);CJY-2A片劑脆碎、硬度兩用測定儀(上海新諾儀器設(shè)備有限公司);電子天平BP121S(賽多利斯公司);ZX型高效液相色譜儀(美國戴安公司);RC-6型智能溶出度測試儀(上海新諾儀器設(shè)備有限公司);異嗪皮啶標(biāo)準(zhǔn)品(中國藥品生物制品檢定所,批號:110807-200374);HPMC(金虎羥丙基纖維素公司);微晶纖維素(藥用,北京化工廠);乳糖(藥用,北京化工廠);硬脂酸鎂(藥用,廣州市天潤藥業(yè)有限公司);淀粉(佳木斯市淀粉廠);乙腈、甲醇(色譜純,美國DIKMA公司);超純水(自制);其他試劑為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 五加生化緩釋片的制備

    按處方量取甘草、川芎、當(dāng)歸、干姜、桃仁、刺五加浸膏,川芎、當(dāng)歸、干姜、桃仁揮發(fā)油β-環(huán)糊精飽和物,與HPMC、微晶纖維素(MCC)、淀粉按比例混合,混勻后加入一定比例乙醇制軟材,過20目篩制粒,45℃干燥3 h,再加入3%的硬脂酸鎂混勻后壓片,即得。

    2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

    精密稱取異嗪皮啶標(biāo)準(zhǔn)品,置于容量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,制成每毫升含異嗪皮啶215 μg的標(biāo)準(zhǔn)品溶液。精密吸標(biāo)準(zhǔn)品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 ml,置于10 ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,配成標(biāo)準(zhǔn)品溶液20 μl注入高效液相色譜儀,以峰面積(mAU×min)積分值為縱坐標(biāo),標(biāo)準(zhǔn)品濃度(mg/L)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,異嗪皮啶(λ=343 nm)Y=0.853X-1.0382(r=0.9995),線性范圍5.10~30.60 mg/L[4-5]。

    2.3 釋放度試驗(yàn)

    依據(jù)2010版中國藥典(第二部)附錄XD釋放度測定方法以及XIXD緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則進(jìn)行釋放度試驗(yàn)。蒸餾水900 ml,轉(zhuǎn)速100 r/min,溫度(37±0.5)℃。依法操作,在2、4、6、8、10、12 h分別取樣,并及時(shí)補(bǔ)充空白介質(zhì),使用0.45 μm微孔濾膜過濾處理后注入液相色譜儀,求算藥物質(zhì)量濃度,計(jì)算累計(jì)溶出釋放。公式如下:Q(%)=(C×V×N/M)×100%,其中,V為溶出介質(zhì)的體積,C為溶出液的質(zhì)量濃度(μg/ml),N為測定時(shí)稀釋的倍數(shù),M為片劑標(biāo)示量[6-7]。

    2.4 正交試驗(yàn)

    對影響釋藥速度的關(guān)鍵因素:不同種類的HPMC(A)、黏合劑濃度(B)、MCC的用量(C)及淀粉的用量(D)作4個(gè)因素,3水平的L9(34)正交試驗(yàn)。根據(jù)“2.1”項(xiàng)下進(jìn)行五加生化緩釋片的制備,測定各處方所制緩釋片的體外釋放度,依據(jù)《中國藥典》(2010年版二部)附錄XIXD緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則,取3個(gè)時(shí)間點(diǎn)評價(jià)緩釋片的體外釋放度。本試驗(yàn)以2、6、12 h的累積釋放百分率作為評價(jià)指標(biāo),綜合評分法對正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)的結(jié)果進(jìn)行分析,累積釋放度Q2、Q6、Q12用參數(shù)P來表示。以綜合評分P=|Q2-0.25|+|Q6-0.05|+|Q12-0.90|為指標(biāo),得分越低,說明與所定的標(biāo)準(zhǔn)越接近,因素的水平數(shù)越佳。結(jié)果見表1。

    2.5 正交試驗(yàn)結(jié)果

    A、B、C、D4因素在3個(gè)水平上的變化,影響因素主次為A>D>C>B,即HPMC的種類為最主要影響因素。因此,確定各因素最優(yōu)水平組合為A3B3C1D2,即HPMC K100M為骨架材料,70%乙醇為黏合劑,MCC為填充劑用量40 mg,淀粉為填充劑用量50 mg(表2)。

    2.6 最優(yōu)處方的驗(yàn)證試驗(yàn)

    按篩選出的最優(yōu)處方制備五加生化緩釋片3批,按照“2.3”項(xiàng)下方法測定緩釋片的體外釋放度,根據(jù)結(jié)果繪制三批樣品的溶出曲線,結(jié)果如圖1。結(jié)果表明,根據(jù)最優(yōu)處方所制得的五加生化緩釋片各時(shí)間點(diǎn)累積釋放量與設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)較為接近,重現(xiàn)性良好。

    3 討論

    本研究結(jié)果表明,最優(yōu)處方為HPMC K100M為骨架材料,70%乙醇為黏合劑,MCC為填充劑用量40 mg,淀粉為填充劑用量50 mg,該制備工藝簡單易行,生產(chǎn)成本低,片劑外觀及可壓性良好。其中HPMC的規(guī)格是影響藥物釋放的最主要因素。HPMC為親水凝膠骨架材料,吸水膨脹后可在片劑表面形成凝膠層,HPMC黏度越大,遇水形成凝膠層越厚,骨架溶蝕越慢,藥物釋放速度越慢[8-10]。MCC是填充劑,具有一定的阻滯作用,主要起到調(diào)整緩釋片的釋藥速率的作用;淀粉起到稀釋劑的作用。

    釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,五加生化緩釋片2 h釋放出標(biāo)示量30%左右的藥物,6 h釋放出標(biāo)示量60%左右的藥物,12 h基本釋放藥物,各點(diǎn)累積釋放量滿足緩釋制劑特征。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] 何欣欣.五加生化膠囊的藥理及臨床應(yīng)用[J].吉林醫(yī)學(xué),2014,35(1):92-93.

    [2] 張鳳,董玉國.五加生化膠囊藥理作用及臨床應(yīng)用[J].今日科苑,2009,13(8):290-291.

    [3] 張穎智,路娟,宋婷.五加生化膠囊對氣虛血瘀模型大鼠血液流變學(xué)和細(xì)胞內(nèi)皮因子的影響[J].中成藥,2013,35(7):1535-1538.

    [4] 耿放,朱魁元,王發(fā)善,等.HPLC同時(shí)測定五加生化膠囊中3種有效成分的含量[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012, 18(9):109-111.

    [5] 耿放,朱魁元,王發(fā)善,等.五加生化膠囊的高效液相色譜指紋圖譜研究[J].分析科學(xué)學(xué)報(bào),2012,28(3):408-410.

    [6] 中華人民共和國藥典第二部[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2010,附錄.

    [7] 葛裕華,程路峰.釋放度測定研究進(jìn)展[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,31(8):757-758.

    [8] 王博,張來華,李苑新,等.親水凝膠骨架緩釋片釋藥機(jī)制評價(jià)方法和研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(10):782-785.

    [9] 陳挺,陳子晟,包泳初,等.國產(chǎn)HPMC作為鹽酸普萘洛爾緩釋骨架片基質(zhì)的研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1998, 29(1):10-16.

    [10] 徐濟(jì)恒,馬鳳余,周亞球.緩釋片劑的研究概況[J].安徽化工,2011,37(1):27-30.

    (收稿日期:2014-07-28 本文編輯:郭靜娟)

    [摘要] 目的 篩選五加生化緩釋片的最佳制備工藝,并進(jìn)行體外釋放度研究。 方法 采用正交試驗(yàn)法篩選處方;以羥丙甲基纖維素(HPMC)為骨架材料,制備五加生化緩釋片,并對優(yōu)化的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行體外釋放效果考察。 結(jié)果 最優(yōu)處方為HPMC K100M為骨架材料,70%乙醇為黏合劑,MCC為填充劑用量40 mg,淀粉為填充劑用量50 mg,采用最佳工藝制備的五加生化緩釋片體外釋放性能較好,HPMC的規(guī)格對藥物的釋放影響最大。 結(jié)論 本法制備的緩釋片比普通片具有明顯的緩釋作用。該制備工藝簡單易行,生產(chǎn)成本低,片劑外觀及可壓性良好。

    [關(guān)鍵詞] 五加生化;緩釋片;釋放度

    [中圖分類號] R285.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721(2014)11(b)-0013-03

    五加生化緩釋片源于產(chǎn)后圣方《生化湯》,經(jīng)黑龍江省中醫(yī)研究院省名中醫(yī)王克勤、婦科專家王孝瑩結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn),秉承中醫(yī)藥理論,化裁組方而成。其主要成分為刺五加浸膏、甘草、桃仁、當(dāng)歸、川芎、炮姜等藥物,組成行氣止痛、益氣養(yǎng)血、活血化瘀功效,是治療產(chǎn)后出血癥的療效獨(dú)特的產(chǎn)品[1-3]。目前,五加生化的產(chǎn)品多以片劑和膠囊為主,均為普通制劑,生物半衰期短,血藥濃度起伏大,服藥次數(shù)多、劑量大,患者順應(yīng)性差。本實(shí)驗(yàn)以羥丙甲基纖維素(HPMC)作為主要骨架材料研制五加生化緩釋制劑,減少了普通劑型給藥所呈現(xiàn)血藥濃度峰谷的現(xiàn)象,使血藥濃度保持在比較平穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi),提高了藥物的安全性。

    1 儀器與試藥

    DP12單沖壓片機(jī)(上海天凡藥機(jī)制造廠);CJY-2A片劑脆碎、硬度兩用測定儀(上海新諾儀器設(shè)備有限公司);電子天平BP121S(賽多利斯公司);ZX型高效液相色譜儀(美國戴安公司);RC-6型智能溶出度測試儀(上海新諾儀器設(shè)備有限公司);異嗪皮啶標(biāo)準(zhǔn)品(中國藥品生物制品檢定所,批號:110807-200374);HPMC(金虎羥丙基纖維素公司);微晶纖維素(藥用,北京化工廠);乳糖(藥用,北京化工廠);硬脂酸鎂(藥用,廣州市天潤藥業(yè)有限公司);淀粉(佳木斯市淀粉廠);乙腈、甲醇(色譜純,美國DIKMA公司);超純水(自制);其他試劑為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 五加生化緩釋片的制備

    按處方量取甘草、川芎、當(dāng)歸、干姜、桃仁、刺五加浸膏,川芎、當(dāng)歸、干姜、桃仁揮發(fā)油β-環(huán)糊精飽和物,與HPMC、微晶纖維素(MCC)、淀粉按比例混合,混勻后加入一定比例乙醇制軟材,過20目篩制粒,45℃干燥3 h,再加入3%的硬脂酸鎂混勻后壓片,即得。

    2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

    精密稱取異嗪皮啶標(biāo)準(zhǔn)品,置于容量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,制成每毫升含異嗪皮啶215 μg的標(biāo)準(zhǔn)品溶液。精密吸標(biāo)準(zhǔn)品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 ml,置于10 ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,配成標(biāo)準(zhǔn)品溶液20 μl注入高效液相色譜儀,以峰面積(mAU×min)積分值為縱坐標(biāo),標(biāo)準(zhǔn)品濃度(mg/L)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,異嗪皮啶(λ=343 nm)Y=0.853X-1.0382(r=0.9995),線性范圍5.10~30.60 mg/L[4-5]。

    2.3 釋放度試驗(yàn)

    依據(jù)2010版中國藥典(第二部)附錄XD釋放度測定方法以及XIXD緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則進(jìn)行釋放度試驗(yàn)。蒸餾水900 ml,轉(zhuǎn)速100 r/min,溫度(37±0.5)℃。依法操作,在2、4、6、8、10、12 h分別取樣,并及時(shí)補(bǔ)充空白介質(zhì),使用0.45 μm微孔濾膜過濾處理后注入液相色譜儀,求算藥物質(zhì)量濃度,計(jì)算累計(jì)溶出釋放。公式如下:Q(%)=(C×V×N/M)×100%,其中,V為溶出介質(zhì)的體積,C為溶出液的質(zhì)量濃度(μg/ml),N為測定時(shí)稀釋的倍數(shù),M為片劑標(biāo)示量[6-7]。

    2.4 正交試驗(yàn)

    對影響釋藥速度的關(guān)鍵因素:不同種類的HPMC(A)、黏合劑濃度(B)、MCC的用量(C)及淀粉的用量(D)作4個(gè)因素,3水平的L9(34)正交試驗(yàn)。根據(jù)“2.1”項(xiàng)下進(jìn)行五加生化緩釋片的制備,測定各處方所制緩釋片的體外釋放度,依據(jù)《中國藥典》(2010年版二部)附錄XIXD緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則,取3個(gè)時(shí)間點(diǎn)評價(jià)緩釋片的體外釋放度。本試驗(yàn)以2、6、12 h的累積釋放百分率作為評價(jià)指標(biāo),綜合評分法對正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)的結(jié)果進(jìn)行分析,累積釋放度Q2、Q6、Q12用參數(shù)P來表示。以綜合評分P=|Q2-0.25|+|Q6-0.05|+|Q12-0.90|為指標(biāo),得分越低,說明與所定的標(biāo)準(zhǔn)越接近,因素的水平數(shù)越佳。結(jié)果見表1。

    2.5 正交試驗(yàn)結(jié)果

    A、B、C、D4因素在3個(gè)水平上的變化,影響因素主次為A>D>C>B,即HPMC的種類為最主要影響因素。因此,確定各因素最優(yōu)水平組合為A3B3C1D2,即HPMC K100M為骨架材料,70%乙醇為黏合劑,MCC為填充劑用量40 mg,淀粉為填充劑用量50 mg(表2)。

    2.6 最優(yōu)處方的驗(yàn)證試驗(yàn)

    按篩選出的最優(yōu)處方制備五加生化緩釋片3批,按照“2.3”項(xiàng)下方法測定緩釋片的體外釋放度,根據(jù)結(jié)果繪制三批樣品的溶出曲線,結(jié)果如圖1。結(jié)果表明,根據(jù)最優(yōu)處方所制得的五加生化緩釋片各時(shí)間點(diǎn)累積釋放量與設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)較為接近,重現(xiàn)性良好。

    3 討論

    本研究結(jié)果表明,最優(yōu)處方為HPMC K100M為骨架材料,70%乙醇為黏合劑,MCC為填充劑用量40 mg,淀粉為填充劑用量50 mg,該制備工藝簡單易行,生產(chǎn)成本低,片劑外觀及可壓性良好。其中HPMC的規(guī)格是影響藥物釋放的最主要因素。HPMC為親水凝膠骨架材料,吸水膨脹后可在片劑表面形成凝膠層,HPMC黏度越大,遇水形成凝膠層越厚,骨架溶蝕越慢,藥物釋放速度越慢[8-10]。MCC是填充劑,具有一定的阻滯作用,主要起到調(diào)整緩釋片的釋藥速率的作用;淀粉起到稀釋劑的作用。

    釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,五加生化緩釋片2 h釋放出標(biāo)示量30%左右的藥物,6 h釋放出標(biāo)示量60%左右的藥物,12 h基本釋放藥物,各點(diǎn)累積釋放量滿足緩釋制劑特征。

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    (收稿日期:2014-07-28 本文編輯:郭靜娟)

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