BDNF神經(jīng)精神疾病與運動干預研究進展

任綺 盛佳潔* 張海東 陳杰龍 金愷悅

(1.華南師范大學體育科學學院 廣東廣州 510006;2.武漢大學外國語言文學院 湖北武漢 430072)

隨著現(xiàn)代社會競爭不斷加劇,來自生活、就業(yè)等各方面的壓力也越來越大,各種心理應激因素成為導致人們的認知、情感、意識和行為等精神活動發(fā)生不同程度障礙的誘因[1]。常見的抑郁癥、心境障礙、焦慮癥等神經(jīng)精神疾病已成為凸顯的公共衛(wèi)生問題,其醫(yī)療負擔在國民總疾病負擔中所占的比例呈上升趨勢[2]。該文綜述了該研究領域的基礎研究及臨床研究進展,以期探討運動干預在預防和治療神經(jīng)精神疾病中具有的潛在應用前景。

1 BDNF概述

心理應激引起的情緒異常會對腦的結構和功能產(chǎn)生負面影響,腦內神經(jīng)元的生長、發(fā)育、再生涉及多個信號轉導級聯(lián)反應。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要一員,廣泛分布在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng),尤其在海馬和大腦皮層含量最高。它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種類型神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、維持和損傷修復都具有重要作用,也是與抑郁癥、精神分裂癥、強迫癥、阿爾茨海默癥等神經(jīng)精神疾病以及神經(jīng)功能紊亂產(chǎn)生有關的上游因素。BDNF在維持海馬區(qū)突觸傳遞效能的長時程增強效應中起關鍵作用,當人處于抑郁或其他情緒異常狀態(tài)時,腦內的BDNF會處于一個較低的水平,大腦的記憶中央海馬回可能出現(xiàn)收縮或萎縮,影響人和動物的學習與記憶功能[3]。

2 BDNF與運動的基礎研究

2.1 BDNF相關信號轉導通路

運動對神經(jīng)生長的影響主要依賴于N甲基D天冬氨酸受體和BDNF下游信號轉導途徑。一方面,谷氨酸與NMDA受體的結合可使Ca2+通道打開,介導鈣離子釋放,可調節(jié)神經(jīng)元的存活,調節(jié)神經(jīng)元樹突、軸突結構發(fā)育及參與突觸可塑性的形成等。另一方面,運動能促進腦內BDNF的合成,防止神經(jīng)元受損傷死亡、改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)、促進受損傷神經(jīng)元再生及分化,維持神經(jīng)元的生存[4]。運動可以促進BDNF與其受體酪氨酸蛋白激酶B結合,引起受體酪氨酸蛋白激酶B自身磷酸化作用增強,進而激活Ras-MAPK、PI3K/Akt/GSK3β和PLC信號通路。

（1）Ras-MAPK信號通路:受體型酪氨酸蛋白激酶、接頭蛋白,鳥苷酸釋放因子、Ras蛋白活化誘導MAPK級聯(lián)反應。

（2）PI3K/Akt/GSK3β信號通路:運動激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(AKT),使下游的AKT蛋白上的蘇氨酸磷酸化位點(Thr308)和絲氨酸磷酸化位點(Ser473)磷酸化,AKT磷酸化后被激活,繼而使糖原合成酶激酶-3(GSK-3)失活,抑制GSK-3活性后可發(fā)揮抑制神經(jīng)細胞凋亡、促進增殖、促進神經(jīng)細胞存活以及抗損傷的作用[5]。

（3）磷脂酶Cγ(PLCγ)信號通路:PLCγ發(fā)生磷酸化,使底物二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG),分別介導鈣離子從鈣泵中釋放,導致激活鈣調磷酸酶(CaN)和蛋白激酶C(PKC)信號通路。

以上三個通路最終通過促使絲氨酸位點磷酸化激活環(huán)磷腺苷反應元件結合蛋白(CREB),與BDNF啟動子的cAMP反應元件(CRE)結合,啟動BDNF的轉錄。同時CREB通過增加BDNF基因及抗凋亡蛋白基因Bcl 2的表達促進神經(jīng)細胞生存,增加突觸可塑性及神經(jīng)細胞生成[6]。運動可以增加組織型纖溶酶原激活劑(tPA)活性,促進tPA把前體BDNF(proBDNF)剪切為成熟的BDNF(mBDNF)[7]。

2.2 BDNF與腦功能

腦功能與BDNF水平密切相關。Marlatt MW等人研究1個月和6個月運動訓練對9月齡小鼠腦功能的影響,采用標記物測量海馬腦細胞生成情況,結果表明長期運動可以促進小鼠海馬細胞再生和BDNF蛋白合成水平,而且證實運動對保持成年小鼠的腦功能具有重要作用[8]。Barrientos RM等人的研究發(fā)現(xiàn)細菌感染容易引起衰老大鼠記憶力下降,而年輕成年大鼠記憶力下降程度較衰老大鼠小。提示正常的衰老過程會導致抗炎效應、神經(jīng)突觸重塑和BDNF合成下降。每周進行0.7km的運動可以改善衰老大鼠受細菌感染后的記憶力和認知功能下降程度,提示運動具有提高衰老大鼠神經(jīng)系統(tǒng)的抗炎效應、預防BDNF合成下降的作用[9]。Lafenêtre P等人制作了成年后海馬細胞再生障礙、短時記憶力下降的synRas小鼠模型,運動干預后synRas小鼠海馬神經(jīng)細胞再生能力增強,神經(jīng)元突觸傳遞能力增強。提示運動可以增進synRas小鼠和野生型小鼠的認知功能,這兩種類型小鼠的BDNF基線水平?jīng)]有差異,主要是運動促進了BDNF蛋白表達及其受體功能,分析認為運動促進海馬神經(jīng)細胞再生和認知功能改善主要是通過激活BDNF信號通路[10]。

3 運動干預對神經(jīng)精神疾病人群的影響

3.1 運動干預與神經(jīng)精神疾病的基礎研究

運動具有促進心理健康和抗抑郁的作用,其機制是運動能促進腦海馬內BDNFmRNA水平,提高cAMP反應元件結合蛋白(CREB)的活性,CREB是位于細胞核內的轉錄因子,CREB參與阿爾茨海默癥、血管性癡呆、亨廷頓舞蹈病等神經(jīng)退行性疾病的病理生理過程。CREB活化后可調節(jié)著神經(jīng)細胞生長發(fā)育,參與神經(jīng)細胞突觸可塑性、長時程記憶的形成過程。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要由下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF),分泌過多可以引起人類的一系列情感、行為障礙,如精神異常、重度抑郁、體重下降及焦慮等。運動結合認知活動可以促進大鼠的記憶能力、BDNF、CREB蛋白的表達,其效果優(yōu)于單獨進行干預,而且不受運動強度和持續(xù)時間影響。提示兩者結合干預有助于延緩老年人的認知功能進行性減退和發(fā)生癡呆的風險[11]。抑郁模型大鼠腦海馬和前額皮質的BDNFmRNA表達水平顯著下降,抑制細胞凋亡的Bcl-xl蛋白mRNA表達水平顯著升高,Bcl-xl與促凋亡因子BaxmRNA表達水平的比值成負相關性。對應激源適應性高的大鼠腦海馬Bcl-xl與Bax比值顯著高于適應性低的大鼠,提示抗抑郁能力取決于腦海馬內Bcl-xl與Bax的比值[12]。Lau YS等人用PD小鼠模型研究運動對帕金森癥的干預機制,PD小鼠的神經(jīng)元合成多巴胺的細胞顯著減少而且機能紊亂,經(jīng)過18周跑臺運動PD小鼠的運動能力和平衡功能得到顯著改善,腦細胞線粒體功能改善、神經(jīng)膠質細胞和神經(jīng)營養(yǎng)因子增加。結果提示運動不但具有保護PD小鼠神經(jīng)系統(tǒng)和線粒體功能的作用,還能激發(fā)黑質紋狀體分泌營養(yǎng)因子的含量。因此,增加日?；顒恿靠梢宰鳛榇龠M神經(jīng)系統(tǒng)功能的非處方療法,防治神經(jīng)退行性疾病[13]。

3.2 運動干預與神經(jīng)精神疾病的臨床研究

不同的運動形式干預神經(jīng)精神疾病時產(chǎn)生的鍛煉效果及其分子機制各不相同[14]。研究發(fā)現(xiàn)不同形式的運動對精神分裂癥患者的治療效果有差異,經(jīng)過臨床系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn),只有每周至少3次、每次持續(xù)30～40min、干預期介于10～16周的跑臺或騎自行車有氧運動對精神分裂癥或分裂情感性精神病具有正性療效[15]。帕金森癥(PD)是一種退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,研究表明規(guī)律的運動鍛煉對治療PD具有療效,運動的保護作用主要是改善大腦多巴胺能系統(tǒng)的病變,其機制主要是運動促使神經(jīng)營養(yǎng)因子生成和神經(jīng)突觸重塑。尚未有研究表明運動可以降低PD患者伴發(fā)癡呆的風險,但是已證實運動可以提高PD患者認知評分,而且有運動習慣的老年人不但認知評分較高,而且運動可以顯著降低患癡呆和認知障礙的風險。研究表明運動可以增加大腦皮層灰質的含量[16]。

為了檢測有氧運動對不同性別患老年癡呆癥的老年人認知功能和其他標記物的影響,Baker LD等把受試者分為拉伸練習組和有氧運動組,有氧運動組每周4天進行45～60min強度為最大心率儲備75%～85%的運動,拉伸運動組心率控制在最大心率儲備的50%以下,并測試糖代謝、脂肪含量、Aβ40和Aβ42[17]。老年斑(SPs)的主要組成蛋白是β淀粉樣多肽(Aβ)40和42,Aβ沉積開始于A β42而非Aβ40。Aβ42陽性和Aβ40陰性斑可代表早期擴散型老年斑,Aβ40陽性斑出現(xiàn)在中晚期,特別是老年斑的核心部分[18]。

4 前景展望

神經(jīng)精神疾病是受多種綜合影響的難治性病癥。長期規(guī)律的適宜運動表現(xiàn)出對臨床上有神經(jīng)精神疾病人群產(chǎn)生正性的影響,而且運動干預的影響具有劑量依賴性,可作為一種簡便的非藥物治療手段。將來的研究應在運動和不同神經(jīng)精神疾病療效之間建立一個劑量反應關系,作為優(yōu)化運動處方的參考依據(jù),并作為疾病康復輔助方法[19]。此外,神經(jīng)精神疾病患者使用精神科藥物、營養(yǎng)不良和缺乏主觀運動參與意識等,可使其增加罹患心血管疾病、II型糖尿病、肥胖等伴發(fā)病癥的風險[20]。運動是降低這類可預防性風險因素的重要方式。隨著社會老齡化發(fā)展,神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率逐年上升,降低國民疾病總負擔的重要途徑應從有效預防神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展入手。探索運動輔助防治神經(jīng)精神疾病的分子機制和臨床康復治療方案,對揭示運動對神經(jīng)系統(tǒng)基因轉錄的調控機制以及制定輔助治療的康復運動處方將有重要的意義。

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