三種序貫用藥方案根除幽門螺桿菌的成本－效果分析

曹玲芝，鄭方算＊，黃劍臻

（1.中南大學(xué)職工醫(yī)院鐵道分院內(nèi)科，長沙410075；2.湖南省腦科醫(yī)院藥劑科，長沙410007）

［本文編輯］貢沁燕

幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，Hp）為一種G－、微需氧菌，Hp感染是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要致病因素。1994年世界衛(wèi)生組織（WHO）正式將Hp列為Ⅰ類致癌因子，并明確為胃癌的危險因子。近年來隨著Hp根治治療的廣泛開展，耐藥菌也不斷出現(xiàn)，以阿莫西林、四環(huán)素、克拉霉素、甲硝唑等方案為基礎(chǔ)的7d三聯(lián)或四聯(lián)療法首次根除率＜70%，尤其是甲硝唑和克拉霉素的耐藥率分別達(dá)到50%～100%和11%～40%［1］，是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。因此有必要尋找一次性根除率高、耐藥率低且耐受性好的治療方案。文獻(xiàn)報道10d序貫療法顯示出較傳統(tǒng)的7d或10d三聯(lián)療法更高的Hp根除率［2，3］。作者采用回顧性分析方法，對3種10d序貫療法根除Hp感染的療效及成本－效果進(jìn)行分析，旨在為臨床選擇安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇中南大學(xué)職工醫(yī)院鐵道分院2011年2月－2012年7月經(jīng)快速尿素酶試驗(yàn)和14C尿素呼氣試驗(yàn)均陽性，確定為Hp感染的門診病人156例。臨床表現(xiàn)為上腹部飽脹不適、噯氣、反酸、惡心86例，上腹部無規(guī)律性疼痛43例，餐后痛27例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重肝、肺、心、腦、腎等器官功能障礙；（2）有消化道出血、梗阻等并發(fā)癥；（3）有消化道外科手術(shù)史；（4）有其他合并存在的嚴(yán)重疾病；（5）有相關(guān)藥物過敏史；（6）孕婦和哺乳期婦女；（7）治療前1個月內(nèi)服用過抗Hp藥物（阿莫西林、替硝唑、克拉霉素、呋喃唑酮等）及鉍劑、抑酸劑；（8）未成年者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將156例病人分成3組：A組54例，男32例，女22例，年齡19～58歲［（41.60±12.38）歲］；B 組50例，男26例，女24例，年齡18～59歲［（42.72±14.80）歲］；C 組52例，男30例，女22例，年齡19～57歲［（41.40±13.28）歲］。3組病人年齡、性別、病情、潰瘍大小等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Hp根除標(biāo)準(zhǔn)為抗Hp治療結(jié)束4周后，行14C尿素呼氣試驗(yàn)，結(jié)果為陰性者即判斷為根除。

1.2 治療藥物 呋喃唑酮片（規(guī)格：100mg／片，100片／瓶，批號：100923，價格：3.50元／瓶）、奧美拉唑腸溶膠囊（規(guī)格：20mg／粒，14 粒／盒，批號：101211，價格：10.00 元／盒）和替硝唑片（規(guī)格：500mg／片，8 片／盒，批 號：1010254，價 格：2.80元／盒）均為湖南迪諾制藥有限公司生產(chǎn)；阿莫西林膠囊（規(guī)格：0.25g／粒，24粒／盒，批號：19180，價格：13.70元／盒，香港聯(lián)邦制藥有限公司）；鹽酸左氧氟沙星片（規(guī)格：100mg／片，10片／盒，批號：101235，價格：9.10元／盒，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠）；克拉霉素片（規(guī)格：250mg／片，10片／盒，批號：101025，價格：9.30元／盒，哈藥集團(tuán)制藥總廠）；加替沙星片（規(guī)格：200mg／片，6片／盒，批號：101133，價格：18.60元／盒，湖北恒通藥業(yè)有限公司）；鹽酸莫西沙星片（規(guī)格：400mg／片，3片／盒，批號：115454，價格：35.70元／盒，德國拜耳醫(yī)藥有限公司）。

1.3 治療方案 前5d：3組病人均給予奧美拉唑腸溶膠囊20mg＋阿莫西林膠囊1.0g，bid。后5d：A組病人給予奧美拉唑腸溶膠囊20mg＋鹽酸左氧氟沙星片200mg＋呋喃唑酮片200mg，bid；B組病人給予奧美拉唑腸溶膠囊20mg＋加替沙星片200mg＋克拉霉素片500mg，bid；C組病人給予奧美拉唑腸溶膠囊20mg＋替硝唑片1.0g，bid以及鹽酸莫西沙星片400mg，qd?？偗煶叹鶠?0d。

1.4 成本的確定 成本的含義及包括項目參見文獻(xiàn)［4］。因隱性成本有很多主觀因素，難以客觀地評估，具有不確定性，本研究不予考慮。本研究中的病人均為門診病例，3組的檢查費(fèi)都相同，均為46.00元，所以治療成本只計算藥品費(fèi)和檢查費(fèi)，藥品價格按2012年6月份的零售價計算。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療成本 3組成本計算如下：

A 組＝4粒／次×2次／d×5d×13.70元／24片＋1粒／次×2次／d×10d×10.00元／14粒＋2片／次×2次／d×5d×3.50元／100片＋2片／次×2次／d×5d×9.10元／10片＋46.00元＝102.02元。

B組＝4粒／次×2次／d×5d×13.70元／24粒＋1粒／次×2次／d×10d×10.00元／14粒＋2片／次×2次／d×5d×9.30元／10片＋1片／次×2次／d×5d×18.60元／6片＋46.0元＝132.72元。

C組＝4粒／次×2次／d×5d×13.70元／24粒＋1粒／次×2次／d×10d×10.00元／14粒＋2片／次×2次／d×5d×2.80元／8片＋1片／次×1次／d×5d×35.70元／3片＋46.0元＝149.62元。

2.2 臨床效果 治療結(jié)束后4周，3組病人Hp根除率分別為90.7%、92.0%和92.3%（見表1），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝48.23，P＞0.05）。

2.3 不良反應(yīng) 本研究中3組病人均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

2.4 成本－效果分析 成本－效果分析的目的在于尋找達(dá)到某一治療效果（E）時成本（C）最低的治療方案，即在C和E之間找到一個最佳點(diǎn)。成本－效果比（C／E）則將二者有機(jī)聯(lián)系起來，它表示單位E所花費(fèi)的C，比值越小，達(dá)到某一治療E時所需費(fèi)用越低。與B和C方案的C／E比較，A方案的C／E比值最小，差別有統(tǒng)計學(xué)意義［P＜0.01，χ2＝62.33（A與B比較）；χ2＝66.34（A與C比較）］；C方案的C／E比值與B方案的C／E比值比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，χ2＝56.04）。

表1 3種序貫治療方案成本－效果分析Table 1 Cost－effectiveness analysis between the 3sequential regimens

進(jìn)行成本－效果分析時不能單純比較治療方案的C／E，有的方案盡管費(fèi)用較高，但其E也較好，評價時考慮每增加1個E單位所花費(fèi)的C，即增量成本 效 果 比（incremental cost effectiveness ratio，△C／△E），這一值越小，則表明增加一個效果單位所需追加的費(fèi)用越低，該方案的實(shí)際意義就越大［5］。本研究以效果最低的A為參照，其他兩組與之進(jìn)行比較得到△C／△E。結(jié)果見表1。B方案與A方案比較，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，χ2＝64.13）；C方案與A方案比較，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，χ2＝68.01）；而C方案與B方案比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，χ2＝52.37）。表明A方案與其他兩種治療方案比較，每增加一個效果單位，所增加的成本最小，表明A組費(fèi)用最合理。

2.5 敏感性分析 在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，影響分析方案經(jīng)濟(jì)效果的不確定因素很多，所用的變量通常較難準(zhǔn)確地測量出來，因此必須采取某些假設(shè)或估算數(shù)據(jù)。敏感性分析就是為了驗(yàn)證不同假設(shè)或估算對分析結(jié)果的影響程度。由于每個方案在不同的人群或不同醫(yī)療單位中的成本－效果可能不同，這些難以控制的因素對分析結(jié)果都會產(chǎn)生一定的影響，因此必須進(jìn)行敏感性分析。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、藥品競爭激烈且透明度增加，勢必導(dǎo)致藥品價格的下調(diào)。因此，假設(shè)藥品費(fèi)用下降10%，其他費(fèi)用不變，由此對上述結(jié)果進(jìn)行敏感性分析［6］。結(jié)果見表2。B、C方案與A方案的C／E比較，A方案的C／E比值最小，差別有統(tǒng)計學(xué)意義［P＜0.01，χ2＝64.57（A與B比較）；χ2＝69.24（A 與 C比較）；C方案的C／E比值與B方案的C／E比值比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，χ2＝52.13）。用增量成本效果比（△C／△E）來分析結(jié)果，B方案與A方案比較，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，χ2＝65.97）；C方案與 A方案比較，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，χ2＝68.71）；而B方案與C方案比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，χ2＝50.34）?？梢娝幤焚M(fèi)用降低10%，其他費(fèi)用不變，對C／E、△C／△E值有一定影響，但不影響分析的最終結(jié)果。

表2 3種序貫治療方案的敏感性分析Table 2 Sensitivity analysis between the 3sequential regimens

3 討 論

質(zhì)子泵抑制劑和兩種抗菌藥物組成的“三聯(lián)療法”是當(dāng)前國內(nèi)外Hp根除治療的一線治療方法，常用的抗菌藥物包括阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑等。最近研究表明，Hp對克拉霉素的耐藥多為原發(fā)性耐藥，延長治療時間并不能提高根除率。在我國某些地區(qū)Hp對甲硝唑的耐藥率高達(dá)100%。Hp感染首次根除治療失敗的原因與目前治療Hp所用的抗菌藥物主要為硝基咪唑類（甲硝唑、替硝唑）和克拉霉素有關(guān)，更換這兩種藥物的根除方案有可能是解決根除失敗的要點(diǎn)。因此提出，對一線治療方案失敗者，改用補(bǔ)救治療或替代方案時盡量避免使用硝基咪唑類或大環(huán)內(nèi)酯類藥物，可改用耐藥率較低的藥物，如呋喃唑酮、氟喹諾酮類等［7］。因氟喹諾酮類藥物具有廣譜抗菌作用，對G＋菌、G－菌及厭氧菌等均有良好的抗菌活性，且對β－內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的細(xì)菌亦有效，其耐藥率明顯低于克拉霉素、甲硝唑等藥物［8］，近年來廣泛用于Hp感染的治療及初次治療失敗后的補(bǔ)救治療，取得了較好的療效。本研究結(jié)果顯示，3種方案的根除率均＞90.0%，且安全性好、不良反應(yīng)輕。

本研究以質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑和阿莫西林為基礎(chǔ)，另加2種抗菌藥物，并進(jìn)行成本－效果分析。從3組藥物構(gòu)成看，A組方案中呋喃唑酮的耐藥率明顯低于克拉霉素和替硝唑［1，8］，且研究證明，左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星3種藥物對Hp的耐藥率比較，無顯著性差異［9］，所以A方案中聯(lián)合用藥更為合理；從分析結(jié)果看，3種方案的臨床療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但A方案的藥物成本最低，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。因此A方案是3種根治Hp感染的最優(yōu)方案。

［1］胡伏蓮.幽門螺桿菌感染治療中的問題及其處理策略［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30（3）：229－231.Hu FuLian.Problems in the treatment ofHelicobacterpyloriinfection and treatment strategies［J］.Chin J Integr Tradit Chin West Med，2010，30（3）：229－231.In Chinese.

［2］Nasa M，Choksey A，Phadke A，etal.Sequential therapyversusstandard triple－drug therapy forHelicobacterpylorieradication：a randomized trial［J］.Indian J Gastroenterol，2013，32（6）：392－396.

［3］童錦祿，冉志華，沈 駿，等.10天序貫療法與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染薈萃分析［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2008，17（2）：106－109.Tong JinLu，Ran ZhiHua，Shen Jun，etal.Comparison of efficacy between sequential therapy and standard triple therapies forHelicobacterpyloriinfection［J］.Chin J Gastroenterol Hepatol，2008，17（2）：106－109.In Chinese with English abstract.

［4］北京大學(xué)中國經(jīng)濟(jì)研究中心 《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南》課題組.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2011版［EB／OL］.（2011－04－09）［2013－04－10］.http：／／www1.gsm.pku.edu.cn／UserFiles／543a4421－b610－47b－bada－47d511160cfa.pdf.Topic Group of China Guidelines for Pharmacoeconomic Evaluations，China Center for Economic Research，Peking University.China Guidelines for Pharmacoeconomic Evaluations 2011 ed.［EB／OL］.（2011－04－09）［2013－04－10］.In Chinese.http：／／www1.gsm.pku.edu.cn／UserFiles／543a4421－b610－47b－bada－47d511160cfa.pdf.In Chinese.

［5］鄭方算，田 颯.下呼吸道感染三種治療方案的成本－效果分析［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2010，10（3）：236－238.Zheng FangSuan，Tian Sa.Cost－effectiveness analysis of three regimens for treatment of lower respiratory tract infections［J］.Pharm Care Res，2010，10（3）：236－238.In Chinese.

［6］李 琴，戴永紅.2種方案治療2型糖尿病伴血脂紊亂的成本－效果分析［J］.中國藥房，2012，23（8）：694－696.Li Qin，Dai YongHong.Cost－effectiveness analysis in the treatment of type 2diabetic patients with dyslipidemia by 2 kinds of therapeutic schemes［J］.China Pharmacy，2012，23（8）：694－696.In Chinese with English abstract.

［7］李曉宇，胡伏蓮.幽門螺桿菌感染治療的研究進(jìn)展［J］.中國新藥雜志，2002，11（6）：455－458.Li XiaoYu，Hu FuLian.Recent progress in the therapy ofHelicobacterpyloriinfection［J］.Chin J New Drugs，2002，11（6）：455－458.In Chinese with English abstract.

［8］梁 曉，劉文忠，陸 紅，等.幽門螺桿菌體外誘導(dǎo)耐藥試驗(yàn)和耐藥率監(jiān)測［J］.中華消化雜志，2003，23（3）：146－148.Liang Xiao，Liu WenZhong，Lu Hong.etal.Helicobacter pylori：invitroinduction of resistance to antibiotics and surveillance of its resistant prevalence［J］.Chin J Dig，2003，23（3）：146－148.In Chinese with English abstract.

［9］朱日進(jìn)，彭孝緯.幽門螺桿菌對喹諾酮類藥物體外耐藥情況研究［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2009，18（5）：419－422.Zhu RiJin，Peng XiaoWei.The study ofHelicobacterpyloriresistance to fluoroquinoloneinvitro［J］.Chin J Gastroenterol Hepatol，2009，18（5）：419－422.In Chinese with English abstract.