某院萬古霉素臨床應(yīng)用情況調(diào)查與用藥合理性評估Δ

張 楠，夏文斌，陸紅柳，李桃園，趙懷全，甄健存#（.北京市垂楊柳醫(yī)院，北京 000；.北京積水潭醫(yī)院，北京 00035）

萬古霉素是東方鏈球菌產(chǎn)生的糖肽類抗菌藥物，對多種革蘭陽性菌（G+菌）有殺菌活性，如金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌株）、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等[1]。伴隨耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染病例的增多，萬古霉素應(yīng)用日趨廣泛，然而近年來耐萬古霉素腸球菌（VRE）不斷出現(xiàn)，耐藥水平也迅速上升[2]，萬古霉素應(yīng)用前景令人堪憂。2011年，衛(wèi)生部《抗菌藥物分級管理目錄（試行）》中將萬古霉素列為“特殊使用級”抗菌藥物，提出應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)該類藥物的臨床應(yīng)用管理，確保用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。本研究回顧性調(diào)查某院328份使用萬古霉素的住院病歷，對藥品使用及病原學(xué)檢查情況進(jìn)行匯總統(tǒng)計，并對其用藥合理性進(jìn)行評估，以為促進(jìn)萬古霉素合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），回顧性抽取某院2011年6月－2014年5月期間使用萬古霉素的全部328份住院病歷，作為研究資料。

1.2 研究方法

1.2.1 評估標(biāo)準(zhǔn)的建立 在醫(yī)院抗菌藥物合理應(yīng)用專家小組的指導(dǎo)下，參照《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方專項點評指南（試行）》、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）、藥品說明書等資料，制定萬古霉素臨床應(yīng)用合理性評估標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 評價指標(biāo)的選擇 （1）使用情況評價指標(biāo)：用藥頻度（DDDs）和藥物利用指數(shù)（DUI）。DDDs＝總用藥量/限定日劑量（DDD），DDDs值越大，反映臨床對該藥的選擇傾向性越大，即藥物應(yīng)用越廣泛。DUI＝DDDs/實際用藥天數(shù)，若DUI＞1.0，則說明臨床實際使用日劑量大于DDD，存在藥物濫用傾向；DUI接近1.0，說明臨床實際使用日劑量接近DDD，表明用藥合理[3]。（2）病原學(xué)檢查情況評價指標(biāo)：微生物送檢率、按照藥敏試驗結(jié)果選擇用藥率和病原菌檢出情況。其中，按藥敏試驗結(jié)果選擇用藥的判定依據(jù)為：萬古霉素對該菌的最小抑菌濃度（MIC）≤2mg/L，且該菌對甲氧西林耐藥。（3）萬古霉素使用合理性評價指標(biāo)：包括藥物選擇適宜性、用法用量適宜性、溶媒使用適宜性、聯(lián)合用藥適宜性、用藥療程適宜性5個方面。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Microsoft Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，記錄患者性別、年齡、臨床科室、病原學(xué)檢查情況、用法用量、療程、聯(lián)合用藥、不適宜問題描述及類別，對各項數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 使用萬古霉素的患者基本情況

該院2011年6月－2014年5月期間使用萬古霉素的患者共328例，其中男性192例（58.5%），女性136例（41.5%）；平均年齡（69±15）歲，其中年齡最大的94歲，最小的9d，且60歲以上的老年患者為271例，占82.6%。

2.2 使用萬古霉素的患者在各臨床科室分布情況

對328例使用萬古霉素的患者在各臨床科室分布情況進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果見表1。

表1 使用萬古霉素的患者在各臨床科室分布情況Tab 1 Distribution of patients treated with vancomycin in clinical departments

2.3 萬古霉素臨床應(yīng)用情況

328例住院患者萬古霉素用藥總量為5185.0g，經(jīng)計算DDDs為2592.5，DUI為0.89。

對使用萬古霉素病例的給藥劑量、用藥療程、給藥途徑、臨床療效及不良反應(yīng)情況進(jìn)行分類統(tǒng)計，結(jié)果見表2。

表2 萬古霉素臨床應(yīng)用情況分類統(tǒng)計Tab 2 Classification of clinical use of vancomycin

2.4 病原學(xué)檢查情況

328例使用萬古霉素的病例中，有311例進(jìn)行了微生物送檢，微生物送檢率為94.8%；195例按照藥敏試驗結(jié)果選擇用藥，占59.5%。

對311例微生物送檢樣本所分離檢測到的主要病原菌（G+菌）情況進(jìn)行分類統(tǒng)計，結(jié)果見表3。

表3 311例微生物送檢樣本所分離檢測到的主要病原菌（G+菌）情況Tab 3 The main pathogenic bacteria（G+bacteria）isolated from 311 microbial inspection sample

2.5 萬古霉素使用合理性評估結(jié)果

對328例病例的萬古霉素使用合理性進(jìn)行評估，共發(fā)現(xiàn)45例用藥不適宜病例，相關(guān)問題詳見表4。

表4 萬古霉素使用不適宜問題分類統(tǒng)計Tab 4 Classification of inappropriate use of vancomycin

2.6 典型問題分析

2.6.1 藥物選擇不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數(shù)的比例為8.9%。對于甲氧西林敏感的葡萄球菌（MSS）引起的感染應(yīng)優(yōu)先選擇抗葡萄球菌青霉素類或第一代頭孢菌素類藥物，不應(yīng)首選萬古霉素（僅在β-內(nèi)酰胺類藥物過敏或治療無效的情況下可以選擇）[4]。在所調(diào)查的病例中，萬古霉素用于治療MSS感染的共有6例，其中2例由于β-內(nèi)酰胺類藥物過敏而選擇萬古霉素，是合理的；其他4例無特殊原因首選萬古霉素，用藥起點過高，屬于藥物選擇不適宜。

2.6.2 用法用量不適宜 該類問題發(fā)生率最高，占用藥不適宜問題總數(shù)的46.7%。主要是高齡患者未按照內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）個體化減少給藥劑量，造成劑量過大，可能造成患者腎功能損害。對于高齡患者，尤其腎功能不全者，臨床必須根據(jù)患者性別、年齡、體質(zhì)量、血肌酐計算Ccr，按照相關(guān)指南中規(guī)定的Ccr對應(yīng)的劑量給藥。

2.6.3 溶媒使用不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數(shù)的33.3%。主要表現(xiàn)為溶媒體積過小，如1g萬古霉素溶于100 ml 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，造成萬古霉素濃度過高。萬古霉素靜脈滴注的推薦配制濃度應(yīng)≤0.5%，即1g萬古霉素應(yīng)至少溶于200ml溶媒之中，濃度過高可能引起靜脈炎或紅頸綜合征[5]。

2.6.4 聯(lián)合用藥不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數(shù)的6.7%。主要表現(xiàn)為對于高齡患者萬古霉素與依替米星聯(lián)合使用（3例），且未調(diào)整劑量給藥。兩藥均具有腎毒性及耳毒性，有研究表明，合用氨基糖苷類藥物比單用萬古霉素發(fā)生腎毒性的風(fēng)險高6.7倍[6]，同時亦會增加聽力損害的風(fēng)險。如需聯(lián)合抗革蘭陰性菌藥物，建議聯(lián)合第三代頭孢菌素類或喹諾酮類藥物。

2.6.5 用藥療程不適宜 該類問題占用藥不適宜問題總數(shù)的4.4%。根據(jù)美國感染病學(xué)會MRSA感染臨床實踐指南，將肺部感染應(yīng)用萬古霉素超過21d、血流感染應(yīng)用萬古霉素超過6周或不足2周的給藥方案判定為用藥療程不適宜，而萬古霉素療程過長也是造成腎損害的危險因素之一[7]。所調(diào)查的病例中有2例MRSA引起的肺部感染萬古霉素用藥療程分別為30d及32d，其中1例患者在用藥期間曾出現(xiàn)了血肌酐的異常升高。

3 討論

該院使用萬古霉素的住院患者以老年患者為主（82.6%），其中75歲以上高齡患者占42.0%。老年患者常合并糖尿病、高血壓、腦血管病等慢性疾病，導(dǎo)致免疫機(jī)能降低、代謝紊亂、營養(yǎng)攝入不足，對耐藥菌的易感性增加，同時住院時間長、廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用以及各種有創(chuàng)操作如氣管插管、留置導(dǎo)尿管、血管內(nèi)導(dǎo)管等醫(yī)源性因素更增加了老年患者醫(yī)院MRSA等耐藥菌感染的機(jī)會[8]。由于萬古霉素具有腎毒性，老年患者應(yīng)用萬古霉素更應(yīng)注重個體化給藥，根據(jù)CCr動態(tài)調(diào)整給藥劑量，并加強(qiáng)用藥期間的腎功能監(jiān)測。

該院住院患者萬古霉素主要用于下呼吸道感染，占86.1%，臨床診斷以細(xì)菌性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作、慢性支氣管炎急性發(fā)作為主，以呼吸內(nèi)科、ICU使用最多；其他包括泌尿系統(tǒng)感染、血液系統(tǒng)感染、骨組織感染、皮膚及軟組織感染。給藥途徑以靜脈滴注為主（95.4%），也包括口服（2.7%）和局部給藥（1.9%），其中口服給藥主要用于治療假膜性腸炎；局部給藥主要為骨水泥給藥，關(guān)節(jié)置換術(shù)后深部感染是骨科嚴(yán)重并發(fā)癥，且陽性球菌感染率較高，以適量萬古霉素?fù)饺牍撬嘀杏糜谥委煿墙M織感染是合理的[9]。另外，有2例新生兒使用萬古霉素的病例，分別為MRSE引起的敗血癥和MRSA引起的肺部感染，年齡分別為9d和21d，臨床藥師參與了臨床治療方案的制訂和評估，并進(jìn)行全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，按照藥品說明書及相關(guān)指南[10]，根據(jù)患兒體質(zhì)量計算調(diào)整給藥劑量，用藥期間密切監(jiān)測腎功能及聽力情況，最終取得了較好的抗感染治療效果，2例患兒均痊愈出院。

臨床應(yīng)以微生物檢查結(jié)果為依據(jù)，并通過藥敏試驗選擇用藥。該院于2011年7月開始實施“特殊使用級抗菌藥物審批制度”，萬古霉素納入特殊使用級抗菌藥物管理，要求臨床可以取得微生物標(biāo)本的情況下必須進(jìn)行送檢，否則無法獲得審批通過，嚴(yán)格的制度干預(yù)使萬古霉素的微生物送檢率達(dá)到94.8%，按藥敏試驗結(jié)果選擇用藥的比例為59.5%。臨床通常希望盡早地經(jīng)驗性應(yīng)用萬古霉素，以提高感染治愈率，但經(jīng)驗性應(yīng)用的準(zhǔn)確率十分有限，因此在經(jīng)驗性用藥之前，應(yīng)及時進(jìn)行病原學(xué)檢查和藥敏試驗。在未確定病原菌前，可經(jīng)驗使用，一旦病原菌明確，應(yīng)立刻針對病因及藥敏試驗結(jié)果再次評價抗菌藥物給藥方案的適宜性。此外，微生物室應(yīng)指導(dǎo)臨床留取合格標(biāo)本，并采用細(xì)菌培養(yǎng)聯(lián)合涂片檢查的方法，以提高細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的準(zhǔn)確性[11]。

從病原學(xué)檢查結(jié)果看，該院使用萬古霉素患者以MRSA感染為主（44.7%），MRSE、MRSH分別占4.8%和2.6%。應(yīng)特別注意的是，較長的用藥療程情況下應(yīng)防范萬古霉素耐藥菌的出現(xiàn)。在使用萬古霉素病例中，有2例VRE，分別在接受萬古霉素治療的第21天和第30天出現(xiàn)，之后均更換對VRE敏感的利奈唑胺治療，效果顯著。如微生物培養(yǎng)檢出耐甲氧西林葡萄球菌，或較長時間使用萬古霉素，特別是入住ICU且存在有創(chuàng)機(jī)械通氣或放置引流管等侵入性操作的高齡患者，尤其是萬古霉素治療效果不佳時，應(yīng)警惕萬古霉素中敏/耐藥金黃色葡萄球菌（VISA/VRSA）及VRE的產(chǎn)生[12]。

總體來看，該院萬古霉素的臨床使用在劑量方面不存在過度使用現(xiàn)象。2011年6月－2014年5月期間萬古霉素的DUI小于1，總體平均日劑量為1.78g，低于DDD（2g）。其主要原因在于給藥劑量的個體化調(diào)整，臨床使用萬古霉素須考慮患者腎功能情況，通常按照Ccr計算給藥劑量，老年患者中腎功能減退者居多，這些患者均需減量使用，導(dǎo)致實際使用平均日劑量低于DDD。

值得注意的是，該院萬古霉素的使用仍存在不適宜問題。統(tǒng)計結(jié)果表明，萬古霉素不合理使用率為13.7%，其中以用法用量及溶媒使用不適宜為主。原因主要在于兩方面：首先，少數(shù)臨床醫(yī)師萬古霉素合理使用的相關(guān)知識不足，缺乏對其藥動學(xué)、藥品不良反應(yīng)的了解，缺少個體化劑量調(diào)整的意識，故藥師可針對性地進(jìn)行合理用藥培訓(xùn)、制作簡明扼要的“醫(yī)生用藥須知”，以幫助臨床提高合理用藥知識水平；另一方面，部分醫(yī)師存在不合理的用藥習(xí)慣，缺乏安全用藥意識，常依據(jù)自身臨床經(jīng)驗用藥，對萬古霉素劑量、配制濃度等方面存在誤區(qū)，故藥師進(jìn)行一對一的醫(yī)師隨訪是十分必要的，此措施有助于提高醫(yī)師對藥品不良反應(yīng)及用藥安全的正確認(rèn)識。

對于老年人、新生兒及腎功能減退者在應(yīng)用萬古霉素類藥物時，建議進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM）。萬古霉素治療指數(shù)窄、腎毒性強(qiáng)、患者的個體反應(yīng)差異大，測定其血藥濃度，結(jié)合藥動學(xué)原理制訂個體化給藥方案是提高用藥安全性和有效性的重要途徑之一，對于特殊病理、生理狀況患者更有必要。由于該院未開展萬古霉素的TDM工作，尚無進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的案例。對于萬古霉素TDM工作的普及和宣傳力度還有待加強(qiáng)。

萬古霉素的處方點評與干預(yù)工作是長期持續(xù)性的，需要醫(yī)務(wù)部門的支持，以及藥學(xué)、臨床、檢驗等多學(xué)科的協(xié)作。萬古霉素作為MRSA感染的最后防線，嚴(yán)格的保護(hù)性使用勢在必行。總之，醫(yī)院藥學(xué)部門應(yīng)持續(xù)做好萬古霉素應(yīng)用監(jiān)測及合理性評估工作；臨床醫(yī)師應(yīng)強(qiáng)化微生物送檢、按照藥敏試驗選擇用藥以及萬古霉素TDM的意識，提升合理用藥知識水平；檢驗部門應(yīng)設(shè)法提高微生物檢測的準(zhǔn)確性；同時，運用制度干預(yù)與技術(shù)干預(yù)相結(jié)合的干預(yù)策略，一方面由醫(yī)務(wù)部門建立和實施萬古霉素臨床使用的審批管理制度，另一方面由藥學(xué)部門對臨床不合理使用進(jìn)行針對性的用藥指導(dǎo)，多方共同努力以抵御細(xì)菌耐藥，促進(jìn)萬古霉素的合理使用。

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