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    HPLC法測定1,2-環(huán)己烷二甲醇中非對映異構體的含量

    2014-12-03 03:07:00郭文敏李清娟陳素銳石藥集團中奇制藥技術石家莊有限公司石家莊050035石家莊職業(yè)技術學院石家莊05008
    中國藥房 2014年5期
    關鍵詞:對映異構環(huán)己烷拉西

    郭文敏,李清娟,張 琪,陳素銳,邢 浩[.石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司,石家莊 050035;.石家莊職業(yè)技術學院,石家莊 05008]

    鹽酸魯拉西酮(Lurasidone hydrochloride,商品名為Latuda)是第2代抗精神分裂癥新藥,于2010年10月28日被美國FDA批準上市,用于成人的精神分裂癥。其作為一種具有雙重作用的抗精神分裂癥治療藥物[1-3],同時作用于多巴胺D2受體、5-羥色胺(5-HT)7受體、5-HT1a受體、5-HT2a受體、α2c-腎上腺素受體,除可抑制注意缺陷多動障礙外,還可有效抑制5-HT2受體介導的行為,可劑量依賴性地顯著抑制緩解條件性恐懼應急所致的僵滯行為。1,2-環(huán)己烷二甲醇(以下簡稱環(huán)己烷二甲醇)是鹽酸魯拉西酮合成中的關鍵起始原料,在合成反應中,環(huán)己烷二甲醇中的非對映異構體也參與反應,生成鹽酸魯拉西酮的異構體雜質,但在工藝中除去較為困難,因此嚴格控制環(huán)己烷二甲醇中非對映異構體的含量是合成中的一個關鍵控制點,但目前關于環(huán)己烷二甲醇中非對映異構體的檢測方法尚未見文獻報道。筆者建立了采用示差折光檢測器[4-7]測定環(huán)己烷二甲醇中非對映異構體雜質的高效液相色譜(HPLC)方法,結果表明建立的方法準確、快速,為有效控制終產品鹽酸魯拉西酮中的光學異構體雜質提供了方法,為該產品的質量控制提供了保障。

    1 材料

    1.1 儀器

    e2695 HPLC儀、2414示差折光檢測器(美國Waters公司)。

    1.2 藥品與試劑

    環(huán)己烷二甲醇對照品(批號:20120901,純度:99.85%)、環(huán)己烷二甲醇非對映異構體對照品(批號:20120902,純度:99.69%)、環(huán)己烷二甲醇原料藥(批號:20120301、2012302、2012303,純度:99.76%、99.71%、99.79%)均由石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司提供;甲醇為色譜純,甲酸銨為分析純。

    2 方法與結果

    2.1 色譜條件與檢測器條件

    色譜柱:Agilent Rx C8(250 mm×4.6 mm,5μm);流動相:0.01 mol/L甲酸銨緩沖溶液(pH 3.0)-甲醇(70∶30),流速:1.0 ml/min;進樣量:20 μl;柱溫:35 ℃;檢測器內部溫度:35 ℃,外部溫度:35 ℃;采樣速率:2.50 μl/s,過濾時間常數(shù):1.0 s;極性:+;靈敏度:1250.0 nRIU/mV。

    2.2 供試品溶液制備

    精密稱取原料藥約100 mg,置于10 ml量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,即得。

    2.3 對照品溶液制備

    精密稱取環(huán)己烷二甲醇與環(huán)己烷二甲醇非對映異構體對照品各適量,分別置于10 ml量瓶中,加流動相溶解制成含環(huán)己烷二甲醇約為10 mg/ml、環(huán)己烷二甲醇非對映異構體0.01 mg/ml的溶液,搖勻,濾過,即得。

    2.4 專屬性考察

    分別精密稱取環(huán)己烷二甲醇與環(huán)己烷二甲醇非對映異構體對照品適量,加流動相溶解分別制成各自的對照品溶液及2種對照品的混合對照品溶液。依次精密吸取上述3種溶液及供試品溶液各20μl注入色譜儀,記錄色譜圖。結果表明,環(huán)己烷二甲醇峰與其非對映異構體峰的保留時間分別約為11、8 min,2個色譜峰之間分離度大于2.0,理論板數(shù)均高于5000,色譜圖見圖1。

    2.5 線性關系與響應因子考察

    圖1 高效液相色譜圖A.環(huán)己烷二甲醇對照品;B.環(huán)己烷二甲醇非對映異構體對照品;C.供試品;D.混合對照品;1.環(huán)己烷二甲醇;2.環(huán)己烷二甲醇非對映異構體Fig 1 HPLC chromatogramsA.cyclohexanedimethanol control;B.cyclohexanedimethanol diastereoisomer control;C.test sample;D.mixed control;1.cyclohexanedimethanol;2.cyclohexanedimethanol diastereoisomer

    分別精密稱取環(huán)己烷二甲醇對照品和環(huán)己烷二甲醇非對映異構體對照品適量,加流動相溶解并稀釋制成含環(huán)己烷二甲醇分別為0.01、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0 mg/ml與非對映異構體分別為10.0、20.0、50.0、100.0、200.0 μg/ml的對照品溶液;分別精密吸取20μl,注入色譜儀,記錄峰面積,以質量濃度(c)為橫坐標、峰面積(A)為縱坐標,進行線性回歸,得環(huán)己烷二甲醇及其非對映異構體的線性方程分別為:A=2985.5c+12.9(r=0.9999,n=6)、A=2981.1c+9.5(r=0.9999,n=5)。結果表明,環(huán)己烷二甲醇及其非對映異構體檢測質量濃度線性范圍分別為0.01~10.0 mg/ml、10.0~200.0 μg/ml;且以環(huán)己烷二甲醇響應因子為1計,環(huán)己烷二甲醇非對映異構體的相對響應因子為0.996。

    2.6 精密度試驗

    分別精密吸取環(huán)己烷二甲醇(10.0 mg/ml)及其非對映異構體(100.0 μg/ml)的對照品溶液20 μl,重復進樣5次,測得二者峰面積的RSD分別為0.42%、0.44%(n=5),表明方法精密度良好。

    2.7 檢測限與定量限試驗

    采用逐級稀釋的方法制備系列質量濃度的環(huán)己烷二甲醇非對映異構體對照品溶液,進樣測定。當信噪比≥10時,環(huán)己烷二甲醇非對映異構體的定量限為31 ng;當信噪比≥3時,環(huán)己烷二甲醇非對映異構體的檢測限為10 ng。

    2.8 重復性試驗

    取樣品(批號:20120301)共5份,分別制備成供試品溶液,進樣測定,結果樣品中環(huán)己烷二甲醇和非對映異構體雜質的含量分別為99.76%、0.24%,RSD分別為1.39%、1.96%(n=5)。

    2.9 回收率試驗

    精密稱取已知含量的樣品(批號:20120301,環(huán)己烷二甲醇及其非對映異構體的含量分別為99.76%、0.24%)約100 mg各9份;于9份樣品中依次精密加入環(huán)己烷二甲醇非對映異構體對照品溶液(0.3040 mg/ml)0.4、0.8、1.2 ml各3份,并制備成供試品溶液。分別精密吸取20μl,注入色譜儀,記錄色譜圖,計算回收率,結果見表1。

    2.10 溶液穩(wěn)定性考察

    取“2.8”項下供試品溶液,分別于0、2、4、6、8、12 h時精密吸取20μl,注入色譜儀,記錄色譜圖,測定其峰面積。結果環(huán)己烷二甲醇及其非對映異構體峰面積的RSD分別為0.65%、0.69%(n=6)。結果表明供試品溶液在12 h內穩(wěn)定。

    表1 回收率試驗結果(n=3)Tab 1Results of recovery test(n=3)

    2.11 耐用性考察

    依據(jù)2010年版《中國藥典》(二部)附錄ⅪⅩA關于藥品質量標準分析方法驗證指導原則[8],以主峰理論板數(shù)、主峰與相鄰雜質峰的分離度為評價指標,分別選用以辛烷基硅烷鍵合硅膠為固定相、不同品牌的色譜柱(柱1:Agilent;柱2:Waters;柱3:Phenomenex),不同pH(2.9、3.0、3.1)的0.01 mol/L甲酸銨緩沖溶液,不同流動相比例,不同流速,不同柱溫進行方法優(yōu)化,最終確定了本試驗的最佳分離分析條件即“2.1.1”項下條件。具體試驗結果見表2。

    表2 方法耐用性考察結果Tab 2 Results of robustness test

    2.12 樣品含量測定

    取3批樣品制備成供試品溶液后進樣測定,計算樣品中環(huán)己烷二甲醇非對映異構體雜質的含量,結果分別為0.19%、0.27%、0.21%。

    3 討論

    3.1 色譜柱的選擇

    由于環(huán)己烷二甲醇與其非對映異構體為極性較為相似的化合物,前期試驗中分別采用以辛烷基硅烷鍵合硅膠、十八烷基硅烷鍵合硅膠、氨基鍵合硅膠為填料的色譜柱進行分析。結果表明,采用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱,環(huán)己烷二甲醇與其非對映異構體的色譜峰峰形良好、柱效最佳;經考察不同品牌的辛烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱,結果表明均符合要求,本文擬定方法良好。

    3.2 流動相組成的優(yōu)化

    由于示差折光檢測器屬于光學檢測器,流動相中存在的微小氣泡會使基線不穩(wěn),甚至影響檢測,因此流動相在臨用前應將緩沖溶液與有機相按比例混為一相、進行脫氣后方可使用。因此本測定方法中的流動相組成是首先借助蒸發(fā)光散射檢測器進行優(yōu)化確定后,再采用示差折光檢測器進行方法學驗證研究。在選用流動相體系時,使用甲酸銨緩沖溶液,調pH為3.0,可使二者的分離度與峰形達到最佳;在有機相的選擇過程中,經試驗篩選使用甲醇更優(yōu),且可調空間較大。

    3.3 其他應用

    本方法除可用于測定環(huán)己烷二甲醇中的非對映異構體雜質外,亦可用于環(huán)己烷二甲醇及其非對映異構體的含量測定。

    [1]封宇飛.抗精神病新藥魯拉西酮的藥理與臨床研究進展[J].中國新藥雜志,2011,20(10):853.

    [2]Citrome L.Lurasidone for schizophrenia:a brief review of a new second-generation antipsychotic[J].Clin Schizophr Relat Psychoses,2011,4(4):251.

    [3]Citrome L.Lurasidone for schizophrenia:a review of the efficacy and safety profile for this newly approved second-generation antipsychotic[J].Int J Clin Pract,2011,65(2):189.

    [4]徐燁,李麗君,王乃芝,等.高效液相色譜法測定飲料中防腐劑和甜味劑[J].食品科學,2008,29(6):339.

    [5]戴傳波,李建橋,胡清.采用帶示差折光檢測器的高效液相色譜法檢測肌醇[J].化學工業(yè)與工程技術,2006,27(4):57.

    [6]龔時瓊.高效液相色譜儀常用檢測器的使用與維護[J].現(xiàn)代儀器,2009,16(1):55.

    [7]顧云,李海生.高效液相色譜法用于蜂蜜的分析及其品質評價[J].天津藥學,2001,13(2):49.

    [8]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄194-195.

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