抑郁模型的研究進(jìn)展*

李連玲 劉曉麗 袁靖姣 井西學(xué)

抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型。針對抑郁癥而發(fā)展的抑郁癥模型的研究成為近期的研究趨勢，通過建立抑郁癥模型，探究抑郁癥的有關(guān)因素，包括相關(guān)的藥物、抑郁的免疫學(xué)變化、心理行為的變化等。目前，抑郁模型主要有環(huán)境刺激模型、社會(huì)刺激模型、藥物誘導(dǎo)模型、轉(zhuǎn)基因模型、手術(shù)制備模型和產(chǎn)后抑郁模型6大類。

1 環(huán)境刺激

1.1 慢性溫和不可預(yù)見性應(yīng)激 該模型是采用多種溫和刺激，每天對大鼠實(shí)行一種應(yīng)激處理，應(yīng)激的種類有冰水游泳、電擊、日夜顛倒、閃光刺激、噪音、禁食、禁水、潮濕墊料、束縛、水平搖擺、夾尾等，每種刺激形式不連續(xù)出現(xiàn)，使其形成溫和的不可預(yù)知的應(yīng)激，以避免動(dòng)物對同種刺激產(chǎn)生耐受性。一般來說，連續(xù)刺激3～4周即可成功建立抑郁模型［1］。該模型的檢測指標(biāo)有曠場實(shí)驗(yàn)、糖水偏愛、強(qiáng)迫游泳等。該模型的操作程序相對成熟，很好的模擬出抑郁癥的顯著特征，即快感缺失，在藥物初選［2-4］、抑郁神經(jīng)機(jī)制探測［5-6］、心理行為變化［7-10］等方面，是公認(rèn)的建立動(dòng)物抑郁癥的穩(wěn)定模型。在選擇刺激組合時(shí)，要注意所選刺激的強(qiáng)度，刺激強(qiáng)度不宜過高。高強(qiáng)度的刺激，容易引起動(dòng)物焦慮情緒反應(yīng)，使得抑郁模型的有效性降低［11］。

1.2 強(qiáng)迫游泳 該模型簡稱FST，在一定容積的容器內(nèi)，加入一定溫度的水，將大鼠緩慢放入，使其游泳5分鐘后取出，擦干身體毛發(fā)上的水，即可放入籠內(nèi)。強(qiáng)迫游泳可作為刺激，也可作為檢測抑郁效果的指標(biāo)。該模型在藥物初選和針刺［12］的作用效果中有應(yīng)用。該模型的建立受水深、水溫、大鼠的年齡、種屬品系等因素的影響較大［13］。其局限性在于藥物初選方面的應(yīng)用，僅對急性治療藥物敏感，對慢性抗抑郁藥的檢測效果不佳。

1.3 懸尾實(shí)驗(yàn) Laure Bougarel［14］等人用膠布綁住老鼠尾巴末端2厘米處，吊起，使老鼠身體懸于空中6分鐘，觀察記錄懸尾小鼠的掙扎與不動(dòng)時(shí)間，建立抑郁模型。該模型主要用來研究習(xí)得性無助和絕望。單純用懸尾實(shí)驗(yàn)建立抑郁模型的應(yīng)用非常少，此方法操作單一，程序較好掌控，但存在弊端，懸尾刺激對CD1型的大鼠敏感，可以在較短的時(shí)間內(nèi)建成模型，對其他品系的老鼠效果欠佳，其結(jié)論的代表性不強(qiáng)。對該模型存在的爭議主要集中在，懸尾時(shí)動(dòng)物的不動(dòng)，可能是由于絕望導(dǎo)致，也可能是由于疲勞導(dǎo)致，如何準(zhǔn)確的界定動(dòng)物的不動(dòng)是由于絕望導(dǎo)致還是由于疲勞導(dǎo)致。C E Renard［15］的研究表明，強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物腦中的多種受體功能的改變和神經(jīng)功能的變化是不一致的，所以，懸尾實(shí)驗(yàn)建立抑郁模型的有效性，還需要進(jìn)一步的研究。

2 社會(huì)刺激

2.1 大鼠孤養(yǎng)模型 該模型將大鼠單籠飼養(yǎng)，正常飲食、飲水和飼養(yǎng)環(huán)境。Shannon L Gourley［16］等采用的孤養(yǎng)模型探索利魯唑的藥效。該模型操作簡單易行，但抑郁效果較不明顯，且時(shí)間長，一般與慢性應(yīng)激聯(lián)合建立抑郁模型。

2.2 靈長類動(dòng)物母仔分離模型 Henn［17］等研究表明，有一些靈長目類動(dòng)物幼崽在母子分離后會(huì)出現(xiàn)睡眠障礙和哀鳴等表現(xiàn)。幼仔大腦內(nèi)的腦神經(jīng)肽含量降低，易引起情感變化，產(chǎn)生抑郁癥的一些主要癥狀，在隨后的時(shí)間中出現(xiàn)身體反應(yīng):活動(dòng)減少、面部悲傷、絕望表情等表現(xiàn)。由于靈長類動(dòng)物價(jià)值非常昂貴，目前的實(shí)驗(yàn)資料較少，模型的有效性還不能得到進(jìn)一步的證實(shí)，該模型只作為部分抗抑郁藥的初篩。

2.3 藥物誘導(dǎo) 該模型通過注射藥物，誘導(dǎo)動(dòng)物出現(xiàn)抑郁樣行為，從而探測抑郁癥的相關(guān)因素。注射的藥物，通過拮抗或者誘導(dǎo)作用，改變機(jī)體內(nèi)某種激素的水平，模擬行為誘導(dǎo)的生物學(xué)變化，致使激素水平不平衡而出現(xiàn)抑郁行為。地塞米松［18］和糖皮質(zhì)激素［19］是常用的誘導(dǎo)劑。

此類模型是通過藥物干預(yù)的方式制作，和人類抑郁的實(shí)際發(fā)病機(jī)制還存在一定的差距，且該類模型引起的抑郁癥狀持續(xù)時(shí)間較短暫、類型單一，所以目前僅用于抗抑郁藥物的初篩，較少單獨(dú)使用，該模型的優(yōu)點(diǎn)是大大縮短了造模的生物環(huán)節(jié)，從而縮短造模時(shí)間。

3 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型

該模型是近年來逐漸發(fā)展起來的，通過篩選出有抑郁樣行為的大鼠，進(jìn)行繁殖，經(jīng)過幾代篩選和繁殖，則認(rèn)為該大鼠具有抑郁基因，這樣可培育出具有抑郁基因表達(dá)的種屬，該種屬動(dòng)物不需要給予刺激，本身存在抑郁樣行為，如Wistar Kyoto大鼠、Flinder Resistant Line大鼠［20-21］，是科研中常用的轉(zhuǎn)基因抑郁模型大鼠，此外還有High DPAT Sensitive(HDS)大鼠、Fawn Hooded(FH)大鼠、Swim Low－active Model(SwLo)大鼠、Tryon Maze Dull(TMD)［22］大鼠。

該模型主要用于藥物初選，但由于不同種屬的大鼠，其對特定的因素敏感，在研究中要根據(jù)研究需要，選擇相應(yīng)的種屬類型，這類模型穩(wěn)定，但難以獲得。

4 手術(shù)制備抑郁模型

4.1 嗅球切除 該模型是通過探針搗毀大鼠嗅球，從而使其抑郁的一種方法。抑郁癥是由于腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂及相關(guān)腦區(qū)功能異常所致的神經(jīng)精神性疾病，嗅覺系統(tǒng)通過嗅神經(jīng)與腦直接相連，從而提供了腦與外界的直接相連，這使得通過調(diào)節(jié)嗅覺通路干預(yù)抑郁癥成為可能［23］。

N D Tessa［24］的造模方法為:大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉(50mg/kg)麻醉，固定于腦立體定位儀上，暴露三縫(冠狀縫、矢狀縫、人字縫)二囪(前囪、后囪)，用棉球搽去骨膜。在前囟前8mm正中線兩側(cè)2mm，用電動(dòng)骨鉆鉆2個(gè)直徑約2mm的孔，用特制的前端已磨圓的注射器搗毀嗅球并吸取出來，傷口用止血海綿填塞，并用骨蠟封閉鉆開的孔，滴灑青霉素注射液1～2滴，縫合皮膚。I Tasset［25］等對嗅球切除抑郁模型進(jìn)行研究，表明嗅球切除是制備抑郁模型的有效方法，可進(jìn)行藥物初選和抑郁癥相關(guān)因素研究。陳紅霞［26］在前人的基礎(chǔ)上，對嗅球切除模型進(jìn)行改進(jìn)，結(jié)合負(fù)壓吸引技術(shù)，增加了模型的成功率。

嗅球切除制備抑郁模型，需要嚴(yán)格的手術(shù)過程，對操作者的技術(shù)要求較高，需操作者準(zhǔn)確找到嗅球位置，并要求準(zhǔn)確無誤的損毀，操作不慎或是感染都會(huì)導(dǎo)致大鼠的死亡。手術(shù)成功之后，則在模型維護(hù)方面相對節(jié)省人力，且模型較穩(wěn)定，其表面效度也較高。在藥物初選或中藥方劑的抗抑郁效果研究方面應(yīng)用廣泛。

4.2 脊髓橫斷損傷 簡稱SCI后抑郁模型，該模型為我國首創(chuàng)，通過損傷脊髓，致使大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。流行病學(xué)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)［27］:脊髓損傷截癱患者存在不同程度的抑郁情緒，脊髓損傷的患者中有46%的人在1年之內(nèi)罹患抑郁癥，所以，脊髓損傷這一因素不能忽視。

劉金鵬［28］的造模方法:1%苯巴比妥鈉溶液腹腔麻醉，以第10胸椎棘突為骨性標(biāo)志，在約5×5cm范圍內(nèi)剪毛備皮。將大鼠俯臥位固定于大鼠手術(shù)臺(tái)上。常規(guī)消毒鋪巾。取正中切口切開皮膚，鈍性分離皮下組織和椎旁肌肉，暴露脊柱。切除第9、第10胸椎的棘突和椎板，完全暴露椎管。將一根手術(shù)縫合線從脊髓下方橫穿，提起脊髓。在第9、第10胸段脊髓之間用眼科剪完全剪斷脊髓，提出縫合線，驗(yàn)證脊髓是否完全橫斷。消毒棉球填塞止血，待完全止血后逐層縫合肌肉、皮下組織以及皮膚，制成脊髓完全橫斷模型。

目前尚無其他學(xué)者研究此模型方法，其穩(wěn)定性和應(yīng)用的可擴(kuò)展性有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證。此模型的表面效度較高，結(jié)構(gòu)效度尚不確定。該模型主要應(yīng)用在總結(jié)抑郁神經(jīng)通路的規(guī)律方面。

5 產(chǎn)后抑郁模型

有研究表明［29］，孕期存在一定比例的抑郁和焦慮癥狀，特別是抑郁癥狀的發(fā)生尤其突出。該模型是對孕期或孕后哺乳期大鼠進(jìn)行刺激，產(chǎn)生抑郁核心癥狀，從而研究產(chǎn)后抑郁癥的相關(guān)因素。通過注射地塞米松［29］或孕后期給予慢性不溫和可預(yù)見性刺激［30］，促使孕期大鼠抑郁，探測母體本身及其子代的行為變化。

該模型的觀察指標(biāo)除了常規(guī)的曠場實(shí)驗(yàn)、糖水偏愛、強(qiáng)迫游泳、焦慮樣的行為外［31-32］，還可用母鼠的母性行為:哺乳期的母鼠對其所生小鼠的舔犢等關(guān)愛行為，作為評估指標(biāo)［33］。

有研究表明［34-36］，對母體應(yīng)激可導(dǎo)致子代的血壓增高和HPA軸的某些負(fù)反饋功能調(diào)節(jié)障礙，在成年后出現(xiàn)抑郁樣行為表現(xiàn)。產(chǎn)后抑郁大鼠模型對研究產(chǎn)后抑郁癥提供了較為相符的實(shí)驗(yàn)材料，可對親代、子代的相關(guān)行為進(jìn)行客觀的觀察，同時(shí)，孕期作為一個(gè)特殊時(shí)期，對事件較敏感，稍有不慎就會(huì)增加實(shí)驗(yàn)對象的死亡率，其對操作人員的要求較高。

當(dāng)前應(yīng)用最廣的抑郁模型是經(jīng)過慢性輕度應(yīng)激建成的環(huán)境應(yīng)激模型，此模型主要用于藥物初選，同時(shí)，社會(huì)應(yīng)激和基因動(dòng)物抑郁模型也在不斷發(fā)展，逐漸應(yīng)用于研究抑郁狀態(tài)下心理行為變化以及探測抑郁的遺傳傾向性。未來，抑郁模型可能會(huì)與臨床技術(shù)相結(jié)合，利用核磁共振、影像學(xué)等方面的技術(shù)探測抑郁狀態(tài)下的腦功能及神經(jīng)機(jī)制。

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