抗抑郁劑對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能的改善作用

許媛美 何小瓊 趙正前

抑郁癥以情感低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退和軀體癥狀為主要表現(xiàn)，是心境障礙的主要類(lèi)型。WHO指出，21世紀(jì)威脅人類(lèi)最大的疾患是精神疾病，抑郁癥又是其中的重點(diǎn)。迄今，抑郁癥的發(fā)病與心理－社會(huì)因素、遺傳因素、生化因素、神經(jīng)內(nèi)分泌因素以及生物節(jié)律的變化等多種因素有關(guān)［1］。目前常用的抗抑郁劑多是針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌因素，通過(guò)改變體內(nèi)激素、神經(jīng)遞質(zhì)水平達(dá)到治療目的。

認(rèn)知功能是機(jī)體認(rèn)識(shí)和獲取知識(shí)的智能加工過(guò)程，涉及學(xué)習(xí)、記憶、語(yǔ)言、思維、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面。認(rèn)知功能障礙指與上述學(xué)習(xí)記憶以及思維判斷有關(guān)的大腦高級(jí)智能加工過(guò)程出現(xiàn)異常，從而引起學(xué)習(xí)記憶障礙，同時(shí)伴有失語(yǔ)、失用、失認(rèn)或失行等改變的病理過(guò)程。盡管?chē)?guó)內(nèi)外對(duì)認(rèn)知功能的檢測(cè)手段多種多樣，但檢測(cè)結(jié)果基本一致，即抑郁癥患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙［2-3］。亦有研究表明，抗抑郁劑可以改善抑郁癥患者的認(rèn)知功能［4］，基于此，本文將對(duì)抗抑郁劑對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能的改善情況及其可能機(jī)制進(jìn)行詳盡的闡述，以期為后續(xù)研究提供線(xiàn)索，為臨床選藥提供依據(jù)。

1 抗抑郁劑對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能的改善作用

目前西藥抗抑郁劑種類(lèi)繁多，包括單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環(huán)類(lèi)/四環(huán)類(lèi)抗抑郁劑(TCA)、5－HT重?cái)z取抑制劑(SSRI)、NE和5－HT雙重?cái)z取抑制劑(SNRI)、NE和特異性5－HT雙重?cái)z取抑制劑(NaSSA)，其中單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑屬于經(jīng)典抗抑郁劑，其余為新型抗抑郁劑，不同種類(lèi)的抗抑郁劑對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能的影響有不同的特點(diǎn)。研究報(bào)道，三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑可損害注意力、記憶力和警覺(jué)性，對(duì)認(rèn)知功能有改善作用的抗抑郁劑包括經(jīng)典抗抑郁劑中的四環(huán)類(lèi)和單胺氧化酶抑制劑以及新型抗抑郁劑［4］。由于抑郁癥患者的認(rèn)知功能的檢測(cè)手段主要包括神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)兩方面，本文將從這兩方面闡述抗抑郁劑對(duì)認(rèn)知功能改善作用的證據(jù)。

1.1 神經(jīng)心理學(xué) 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)主要包括單一的認(rèn)知評(píng)估量表和成套的神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)，應(yīng)用較多的有簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)［5］、洛文斯頓認(rèn)知評(píng)定量表(LOTCA)［6］、威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)(WCST)［7］以及韋氏記憶量表(WMS)、韋氏智力量表(成人版)(WAIS－RC)［8］。研究報(bào)道，使用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)對(duì)老年抑郁癥患者的認(rèn)知功能進(jìn)行測(cè)評(píng)，治療前認(rèn)知功能較差，經(jīng)SSRIs治療后認(rèn)知功能有明顯改善［9］。在比較帕羅西汀(SSRIs)、文拉法辛(SNRIs)、阿米替林(TCAs)對(duì)首發(fā)抑郁癥患者認(rèn)知功能改善效果的研究中，使用數(shù)字劃銷(xiāo)測(cè)驗(yàn)(NCT)、韋氏記憶量表成人版(WMS－RC)及威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)(WCST)評(píng)定抑郁癥患者的注意力、記憶功能、執(zhí)行功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者的注意力、記憶力及執(zhí)行功能均較治療前改善，且帕羅西汀和文拉法辛的效果優(yōu)于阿米替林，但帕羅西汀與文拉法辛的效果無(wú)差異［10］。在對(duì)伴有輕度認(rèn)知功能障礙的老年抑郁癥患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭(SSRIs)的治療效果優(yōu)于阿米替林［11］。米氮平屬于NE和特異性5－HT雙重?cái)z取抑制劑(NaSSA)，對(duì)伴有睡眠障礙的抑郁癥患者效果較好，可能對(duì)前額葉皮層產(chǎn)生積極的影響。在研究中，通過(guò)威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)、N－back任務(wù)、連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)、Stroop任務(wù)對(duì)復(fù)發(fā)抑郁癥患者米氮平治療前后的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)定，治療3個(gè)月后抑郁癥患者各項(xiàng)測(cè)驗(yàn)的表現(xiàn)明顯優(yōu)于治療前，治療6個(gè)月后幾乎達(dá)到正常對(duì)照水平［12］。

1.2 神經(jīng)電生理學(xué) 神經(jīng)電生理學(xué)的檢測(cè)指標(biāo)主要是事件相關(guān) 電 位 (ERPs)，應(yīng) 用 較 多 成 分 是 P300［13］、MMN［14］、N400［15］，也被稱(chēng)為認(rèn)知事件相關(guān)電位成分，是一種間接反映認(rèn)知功能的檢測(cè)技術(shù)，尤以P300在藥物治療后與基線(xiàn)水平比較時(shí)使用最多。在較早的研究中，應(yīng)用事件相關(guān)電位MMN、P300對(duì)情感障礙患者治療前后的認(rèn)知功能進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用嗎氯貝胺治療1w后，MMN波幅成增大改變，嗎氯貝胺治療6w后，P300潛伏期縮短，提示患者的認(rèn)知功能改善［16］。對(duì)首發(fā)抑郁癥患者給予西酞普蘭治療，并于治療前、治療后6w、12w、24w分別評(píng)定臨床癥狀、認(rèn)知功能及腦誘發(fā)電位P300，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥峰潛伏期及波幅與思維阻滯癥狀相關(guān)，即P300與復(fù)雜的認(rèn)知活動(dòng)相關(guān)，且治療24w后與阻滯癥狀失去相關(guān)性，證明治療后抑郁癥患者的認(rèn)知功能改善［17］。對(duì)首發(fā)抑郁癥患者給予鹽酸氟西汀或者文拉法辛緩釋劑治療12w后，按照療效分為痊愈緩解組和癥狀殘留組，并分別正常對(duì)照組及治療前基線(xiàn)水平的P300、MMN進(jìn)行比較，結(jié)果顯示首發(fā)抑郁癥患者治療后認(rèn)知電位P300、MMN有明顯改善，但病情緩解患者的P300波幅、MMN波幅、MMN潛伏期尚未恢復(fù)到正常水平［18］。

盡管?chē)?guó)內(nèi)外對(duì)認(rèn)知功能的檢測(cè)手段不盡相同，但是對(duì)經(jīng)典抗抑郁劑的四環(huán)類(lèi)和單胺氧化酶類(lèi)以及新型抗抑郁劑改善認(rèn)知功能的研究結(jié)論基本一致，其改善認(rèn)知功能的療效是肯定的，因此在臨床選擇抗抑郁劑時(shí)，需要綜合考慮療效、療程、耐受性以及副反應(yīng)等諸多因素，選擇最有利于患者的藥物。

2 抗抑郁劑對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能影響

抗抑郁劑改善抑郁癥患者認(rèn)知功能的具體機(jī)制尚無(wú)定論，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有研究分別從神經(jīng)生化、神經(jīng)影像等角度來(lái)闡明其可能的機(jī)制。

2.1 神經(jīng)生化學(xué) 抑郁癥病因?qū)W的重要一點(diǎn)是神經(jīng)遞質(zhì)的變化，抑郁癥的發(fā)生與去甲腎上腺素(NE)、5－羥色胺(5－HT)、多巴胺(DA)等多種神經(jīng)遞質(zhì)及受體的功能紊亂有關(guān)。對(duì)大鼠腹腔注射氟西汀和利培酮后，進(jìn)行細(xì)胞外神經(jīng)遞質(zhì)的測(cè)定，單用氟西汀和單用利培酮后，大鼠的多巴胺水平、5－羥色胺水平以及去甲腎上腺素水平均較用藥前提高，表明氟西汀和利培酮可以增加大鼠額葉皮質(zhì)多巴胺、5－羥色胺和去甲腎上腺素的釋放量，且聯(lián)合使用氟西汀和利培酮后，多巴胺、5－羥色胺濃度較單用氟西汀或利培酮升高，去甲腎上腺素濃度較單獨(dú)用藥無(wú)顯著差異［19］。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，血清S100B蛋白可能是情感障礙的生物學(xué)標(biāo)志物，通常集中于腦脊液和血清中，并且容易通過(guò)血腦屏障，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞是否具有保護(hù)作用取決于其集中部位。抑郁癥患者的血清S100B蛋白濃度高于正常對(duì)照組，且S100B的濃度與年齡成正相關(guān)，老年抑郁癥患者的血清S100B蛋白濃度較中青年抑郁癥患者要高［20］。而Volker等人的研究發(fā)現(xiàn)，S100B的濃度與年齡無(wú)相關(guān)性，在對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行TCAs和SSRIs治療4w后，S100B的濃度與HAMD得分成正相關(guān)［21］。σ－1受體通過(guò)調(diào)節(jié)天門(mén)冬氨酸受體實(shí)現(xiàn)對(duì)情緒的調(diào)節(jié)，并且會(huì)影響學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能。對(duì)晚發(fā)抑郁癥患者抗抑郁劑治療前及治療8w后分別測(cè)定血清σ－1受體的濃度，治療后σ－1受體的濃度較治療前明顯升高，癥狀較前顯著改善［22］。另有研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF與抑郁癥認(rèn)知功能亦存在相關(guān)性，抗抑郁治療前，抑郁癥患者存在認(rèn)知功能受損及BDNF水平下降，治療后認(rèn)知功能改善，血清BDNF水平顯著提高［23］。

2.2 神經(jīng)影像學(xué) 與抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙有關(guān)的腦結(jié)構(gòu)主要有海馬、杏仁核、前額葉皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)等。海馬體的機(jī)能是主管人類(lèi)近期主要記憶，抑郁癥患者的海馬容量縮小，且通過(guò)認(rèn)知訓(xùn)練不能改變其容量。Elcombe等人以已經(jīng)存在部分抑郁或焦慮癥狀的具有認(rèn)知減退潛在風(fēng)險(xiǎn)的老年人為被試，對(duì)其進(jìn)行為期兩個(gè)月的神經(jīng)心理學(xué)教育補(bǔ)救法(NEAR)訓(xùn)練，應(yīng)用MRI對(duì)其訓(xùn)練前后海馬體積進(jìn)行測(cè)定，抑郁癥患者在訓(xùn)練后存在海馬容量下降，決定高風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知障礙老年人群的海馬容量是與認(rèn)知儲(chǔ)備、認(rèn)知功能以及抑郁癥狀有關(guān)的整合因素，而非單一因素，因此僅通過(guò)增加認(rèn)知儲(chǔ)備尚未達(dá)到增加海馬容量的目的。Tiffany等人通過(guò)觀察區(qū)域腦血流量發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥患者存在執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、情感網(wǎng)絡(luò)和運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的灌注異常，這些區(qū)域的異?？赡軐?dǎo)致認(rèn)知、情感及精神運(yùn)動(dòng)性癥狀的發(fā)生［24］。有學(xué)者用血氧水平依賴(lài)的fMRI對(duì)晚發(fā)抑郁癥患者左右兩側(cè)杏仁核的功能連接進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)杏仁核與右中部枕骨腦回的功能連接減弱，并且這種減弱的功能連接與言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)得分、數(shù)字廣度得分成負(fù)相關(guān)，提示前額腦回的活性下降以及兩側(cè)杏仁核不對(duì)稱(chēng)的功能連接可能是晚發(fā)抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵性標(biāo)志［25］。Aneta認(rèn)為抑郁癥和惡劣心境患者主要涉及兩個(gè)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，分別是額頂部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(FNP)和默認(rèn)模式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(DMN)，抑郁癥患者的DMN異常興奮，而FNP的興奮性消失功能異常，F(xiàn)NP異常與抑郁癥狀相關(guān)程度更高，前額葉的信息無(wú)法傳遞到頂葉，導(dǎo)致認(rèn)知靈活性、執(zhí)行功能障礙和持續(xù)的思維遲緩［26］。彌散張量成像(DTI)是一種描述大腦結(jié)構(gòu)的新方法，是核磁共振成像(MRI)的特殊形式，在研究抑郁癥認(rèn)知功能的病理微觀結(jié)構(gòu)上有其優(yōu)越性，分析指標(biāo)通常為各向異性程度。劉海燕等人在給予中青年重性抑郁癥患者米氮平、文拉法辛、帕羅西汀治療前后分別進(jìn)行威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)和彌散張量成像研究，治療后抑郁組在右額葉下及左胼胝體區(qū)白質(zhì)的各向異性值(FA)較治療前升高，與健康對(duì)照組相比，左顳葉下、右扣帶回及右腦島葉區(qū)域白質(zhì)的FA值仍存在一定程度的降低，治療后認(rèn)知功能明顯改善，腦白質(zhì)纖維亦有一定程度的恢復(fù)［27］。

抑郁癥的認(rèn)知功能障礙還存在基因機(jī)制，關(guān)于基因及其編碼調(diào)控蛋白的研究很龐雜，本文未列舉闡明。

3 總結(jié)

抑郁癥的認(rèn)知功能障礙一直是抑郁癥研究的熱點(diǎn)之一，本文只是針對(duì)抗抑郁劑對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能的改善作用進(jìn)行闡述，并未涉及其他類(lèi)型的精神障礙，且關(guān)于其改善作用的具體機(jī)制目前尚無(wú)定論，有待進(jìn)一步明確。根據(jù)貝克的自我圖式理論，抑郁癥患者存在與自我圖式一致消極信息的注意偏向，忽略與自我圖式相反的積極信息，這一理論在很大程度上解釋了抑郁癥負(fù)性情緒的根源。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于抑郁癥注意偏向的研究很多，但尚無(wú)抗抑郁劑改變抑郁癥患者對(duì)負(fù)性情緒信息的注意偏向的認(rèn)知機(jī)制研究。闡明抗抑郁劑藥理作用的認(rèn)知機(jī)制，有助于指導(dǎo)臨床選藥，同時(shí)可以選擇恰當(dāng)?shù)恼J(rèn)知行為治療，糾正患者的注意偏向，幫助患者早日回歸社會(huì)。

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